ASLAN001 előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél legalább 1 szisztémás terápiás vonalon haladtak előre

A kolangiokarcinóma (CCA) az epe epitéliumából származó rosszindulatú daganat, amelyet rossz prognózis és a jelenlegi kezelésekre adott rossz válasz jellemez. Az epefa bármely részén felbukkanó daganatok epidemiológiai, morfológiai, biológiai és klinikai heterogenitású csoportját foglalja magában. A közelmúltban elért orvosi fejlődés ellenére a CCA hosszú távú kimenetele és kiújulási aránya gyenge. A műtéti reszekciót követő 5 éves túlélési arány 11-40%. A tumor kiújulási aránya 50-65%, a kiújulásig eltelt medián idő 12-43 hónap.

Az Egyesült Államokban a CCA előfordulása és mortalitása az elmúlt 30 évben nőtt, egyértelmű etiológiai okok nélkül. Az egyetlen gyógyító terápia a sebészi; ez azonban sok beteg számára nem lehetséges, tekintettel a betegség megjelenési stádiumára és az áttétekre. Míg a diagnosztikai módozatok és a neoadjuváns kemoterápia fejlődése lehetővé tette a felismerést a korábbi szakaszokban és a nagyobb túlélési arányt, a prognózis továbbra is kedvezőtlen. Azok a terápiák, amelyek csökkenthetik a tumor növekedését, javíthatják a reszekció kimenetelét, növelhetik a túlélési arányt és csökkenthetik a kiújulást, nagy hatással lennének a CCA-betegek életminőségére, és sürgősen szükségük van rájuk.

Jelenleg az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által jóváhagyott, nem reszekálható CCA-ban használt szerek közé tartozik a gemcitabin, a kapecitabin, a ciszplatin, az oxaliplatin, a fluor-pirimidinek (beleértve az 5-fluorouracilt is), vagy ezek kombinációja. Azonban egyik sem rendelkezik az FDA jóváhagyásával, elsősorban kifejezetten CCA-ban való használatra. A gemcitabin és ciszplatin kombinációs terápia, valamint a fluor-pirimidin-alapú vagy más gemcitabin-alapú kezelési rendek részét képezik az Országos Átfogó Rákkutató Hálózat nem reszekálható rákra vonatkozó irányelveinek. A mai napig a leghatékonyabb kemoterápia a gemcitabin ciszplatinnal vagy oxaliplatinnal történő alkalmazása, amelyek mára a szisztémás terápia standardjává váltak. Még ez a leghatékonyabb kezelés is csak szerény mértékben növeli a teljes túlélést (11,7 hónap vs. 8,3 hónap a csak gemcitabint kapó betegeknél) és a progressziómentes túlélést (8,4 vs 6,5 hónap). A CCA második vonalbeli kemoterápiájaként alkalmazott standard kezelés nem világos, mivel nincs jelentős bizonyíték a specifikus terápiára, amely arra utalna, hogy az első vonalbeli kemoterápia progresszióján túli további kemoterápia javítja a túlélést.

A CCA magában foglalja az ErbB család tagjainak mutációit, beleértve az EGFR és HER2 mutációkat is. Az EGFR mind az intrahepatikus, mind az extrahepatikus CCA-ban túlzottan expresszálódik (30,8%, illetve 20,9%), és független prognosztikai faktor intrahepatikus esetekben, Yang et al 2014 szerint. Míg ez a tanulmány a HER2 túlzott expresszióját kizárólag extrahepatikus mintákban (és ezeknek csak 4,5%-ában) találta, addig a korábbi vizsgálatok ezt a fehérjét mind extra-, mind intrahepatikus daganatokban kimutatták. Settakorn és munkatársai (2005) kimutatták, hogy a HER2 expressziója korrelál a magas szövettani fokozattal az intrahepatikus CCA-ban. Kim et al. (2007) azt találták, hogy a HER2 (gén- és fehérjeszint) az extrahepatikus CCA-betegek körülbelül 30%-ában túlzottan expresszálódik, és a túlélés prognosztikai tényezője a nyirokcsomó-metasztázisban szenvedőknél.

Az EGFR, a HER2 és a HER4 egyszeri áthaladású transzmembrán glikoprotein receptorok, az I. típusú receptor tirozin kináz család tagjai. A ligandum kötődésekor aktiválásuk az intracelluláris tirozinok homo- vagy heterodimerizációját, majd ezt követő foszforilációját idézi elő, ami a sejtproliferációhoz és túléléshez, ezáltal rák kialakulásához és progressziójához vezet. Az EGFR és a HER2 gátlók egyaránt klinikai hatékonyságot mutattak a rák kezelésében. Mindkettő egyidejű gátlása új terápiás megközelítést jelent a különböző daganattípusok széles körű megcélzására, amely hatékonyabb lehet, mint az egyes receptorok szelektív gátlása.

A varlitinib, más néven ASLAN001, a tirozin-kináz receptor tirozin-kinázok, az epidermális növekedési faktor (EGFR) és a humán epidermális növekedési faktor 2-es és 4-es receptorainak (HER2, HER4) erős, orálisan aktív inhibitora. Sejtalapú vizsgálatokban kimutatták, hogy a varlitinib dózisfüggő módon hatékonyan gátolja az EGFR, HER2 és HER4 foszforilációját. A HER2-t túlzottan expresszáló sejtvonalakban a varlitinib gátolta a HER2 downstream effektor AKT foszforilációját is.

Az ASLAN hipotézise szerint a varlitinib gátolja az EGFR-t, HER2-t, HER4-et, mivel ezek mutációi CCA-t eredményeznek, így gátolva a rákos sejtek növekedését és fejlődését/progresszióját. Az ASLAN úgy véli, hogy a varlitinib olyan vegyület, amely jótékony hatású lehet a rákos betegek számára ezen receptorok egyidejű gátlásával.