ASLAN001 potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen kolangiokarsinooma ja jotka ovat edenneet vähintään 1 systeemistä hoitolinjaa

Kolangiokarsinooma (CCA) on sappiepiteelistä johtuva pahanlaatuinen syöpä, jolle on ominaista huono ennuste ja huono vaste nykyisiin hoitoihin. Se esiintyy missä tahansa sappipuun osassa, ja se sisältää ryhmän kasvaimia, joilla on epidemiologinen, morfologinen, biologinen ja kliininen heterogeeninen. Viimeaikaisesta lääketieteen edistyksestä huolimatta CCA:n pitkän aikavälin tulokset ja uusiutumisluvut ovat huonoja. Viiden vuoden eloonjäämisaste leikkauksen jälkeen on 11-40 %. Kasvaimen uusiutumisaste on jopa 50–65 %, ja mediaaniaika uusiutumiseen on 12–43 kuukautta.

Yhdysvalloissa CCA:n ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat lisääntyneet viimeisen 30 vuoden aikana ilman selviä taustalla olevia etiologisia syitä. Ainoa parantava hoito on kirurginen; Tämä ei kuitenkaan ole vaihtoehto monille potilaille taudin esiintymisvaiheen ja etäpesäkkeiden vuoksi. Vaikka diagnostisten menetelmien ja neoadjuvanttikemoterapian parannukset ovat mahdollistaneet havaitsemisen aikaisemmissa vaiheissa ja suuremman eloonjäämisasteen, ennuste on edelleen epäsuotuisa. Hoidot, jotka voivat vähentää kasvaimen kasvua, parantaa resektiotuloksia, lisätä eloonjäämisastetta ja vähentää uusiutumista, vaikuttaisivat suuresti CCA-potilaiden elämänlaatuun, ja niitä tarvitaan kiireellisesti.

Tällä hetkellä Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymiä aineita, joita käytetään ei-leikkauskelpoisessa CCA:ssa, ovat gemsitabiini, kapesitabiini, sisplatiini, oksaliplatiini, fluoripyrimidiinit (mukaan lukien 5-fluorourasiili) tai näiden yhdistelmä. Mikään ei kuitenkaan ole FDA:n hyväksymä ensisijaisesti käytettäväksi erityisesti CCA:ssa. Gemsitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoito sekä fluoripyrimidiinipohjaiset tai muut gemsitabiinipohjaiset hoito-ohjelmat ovat osa National Comprehensive Cancer Networkin ohjeistusta ei-leikkauskelvottomasta syövästä. Tähän mennessä tehokkain kemoterapia-ohjelma on gemsitabiinin antaminen sisplatiinin tai oksaliplatiinin kanssa, joista on nyt tullut systeemisen hoidon standardi. Jopa tämän tehokkaimman hoidon on havaittu lisäävän vain hieman kokonaiseloonjäämistä (11,7 kuukautta vs. 8,3 kuukautta pelkkää gemsitabiinia saavilla potilailla) ja etenemisvapaata eloonjäämistä (8,4 vs 6,5 kuukautta). Tavanomainen hoito CCA:n toisen linjan kemoterapiana on epäselvä, koska spesifisestä hoidosta ei ole olemassa merkittävää näyttöä, mikä viittaa siihen, että kemoterapian jatkaminen ensimmäisen linjan kemoterapian etenemisen lisäksi parantaa eloonjäämistä.

CCA sisältää mutaatioita ErbB-perheen jäsenissä, mukaan lukien EGFR- ja HER2-mutaatiot. EGFR yli-ilmentää sekä intrahepaattisessa että ekstrahepaattisessa CCA:ssa (30,8 % ja 20,9 %), ja se on riippumaton prognostinen tekijä maksansisäisissä tapauksissa, Yang et al 2014. Vaikka tässä tutkimuksessa havaittiin HER2:n yli-ilmentymistä yksinomaan maksanulkoisissa näytteissä (ja vain 4,5 %:ssa näistä), aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet tämän proteiinin osallisiksi sekä maksan ulkopuolisissa että intrahepaattisissa kasvaimissa. Settakorn et al (2005) osoittivat, että HER2:n ilmentyminen korreloi korkean histologisen asteen kanssa maksansisäisessä CCA:ssa. Kim et ai. (2007) havaitsivat, että HER2 (geeni- ja proteiinitasot) yliekspressoituu noin 30 %:lla maksan ulkopuolisista CCA-potilaista, ja se on prognostinen selviytymistekijä niillä, joilla on imusolmukkeiden etäpesäkkeitä.

EGFR, HER2 ja HER4 ovat yksivaiheisia transmembraanisia glykoproteiinireseptoreita, jotka kuuluvat tyypin I reseptorityrosiinikinaasiperheeseen. Ligandin sitoutuessa niiden aktivaatio indusoi solunsisäisten tyrosiinien homo- tai heterodimerisaatiota ja sitä seuraavaa fosforylaatiota, mikä johtaa sekä solujen lisääntymiseen että eloonjäämiseen ja siten syövän kehittymiseen ja etenemiseen. EGFR- ja HER2-estäjät ovat molemmat osoittaneet kliinistä tehoa syövän hoidossa. Molempien samanaikainen esto edustaa uutta terapeuttista lähestymistapaa laajasti erilaisten kasvaintyyppien kohdistamiseen, mikä voi olla tehokkaampaa kuin kunkin reseptorin selektiivinen estäminen.

Varlitinibi, joka tunnetaan myös nimellä ASLAN001, on tehokas, oraalisesti aktiivinen reseptorityrosiinikinaasien epidermaalisen kasvutekijän (EGFR) ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoreiden 2 ja 4 (HER2, HER4) estäjä. Solupohjaisissa määrityksissä varlitinibin on osoitettu estävän tehokkaasti EGFR:n, HER2:n ja HER4:n fosforylaatiota annoksesta riippuvalla tavalla. HER2:ta yli-ilmentävissä solulinjoissa varlitinibi esti myös HER2:n alavirran efektorin AKT:n fosforylaatiota.

ASLAN olettaa, että varlitinibi estää EGFR:ää, HER2:ta ja HER4:ää, koska niiden mutaatiot johtavat CCA:han, mikä puolestaan ​​estää syöpäsolujen kasvua ja kehitystä/etenemistä. ASLAN uskoo, että varlitinibi on yhdiste, joka voi olla hyödyllinen syöpäpotilaille estämällä samanaikaisesti näitä reseptoreita.