ASLAN001 bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom die progressie vertoonden op ten minste 1 lijn van systemische therapie

Cholangiocarcinoom (CCA) is een maligniteit die ontstaat uit het galepitheel en wordt gekenmerkt door een slechte prognose en een slechte respons op de huidige behandelingen. Het komt op in elk deel van de galboom en omvat een groep tumoren met epidemiologische, morfologische, biologische en klinische heterogeniteit. Ondanks de recente medische vooruitgang zijn de langetermijnresultaten en de recidiefpercentages voor CCA slecht. Het overlevingspercentage na 5 jaar na chirurgische resectie is 11-40%. Tumorrecidiefpercentages zijn zo hoog als 50-65%, met een mediane tijd tot recidief tussen 12-43 maanden.

In de Verenigde Staten zijn de incidentie en mortaliteit van CCA de afgelopen 30 jaar toegenomen zonder duidelijke onderliggende etiologische redenen. De enige curatieve therapie is chirurgisch; dit is echter voor veel patiënten geen optie gezien het stadium van de ziekte bij presentatie en metastase. Hoewel verbeteringen in diagnostische modaliteiten en neoadjuvante chemotherapie detectie in eerdere stadia en grotere overlevingskansen mogelijk hebben gemaakt, is de prognose nog steeds ongunstig. Therapieën die de tumorgroei kunnen verminderen, de resectie-uitkomsten kunnen verbeteren, de overlevingskansen kunnen verhogen en recidief kunnen verminderen, zouden een grote impact hebben op de kwaliteit van leven van CCA-patiënten en zijn dringend nodig.

Momenteel omvatten de door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde middelen die worden gebruikt bij inoperabele CCA gemcitabine, capecitabine, cisplatine, oxaliplatine, fluoropyrimidines (waaronder 5-fluorouracil) of een combinatie hiervan. Geen enkele is echter door de FDA goedgekeurd, voornamelijk voor gebruik in CCA. Combinatietherapie met gemcitabine en cisplatine, samen met op fluoropyrimidine gebaseerde of andere op gemcitabine gebaseerde regimes, maken deel uit van de richtlijnen voor inoperabele kanker volgens het National Comprehensive Cancer Network. Tot op heden is het meest effectieve chemotherapieregime de toediening van gemcitabine met cisplatine of oxaliplatine, die nu de standaardbehandeling voor systemische therapie zijn geworden. Zelfs deze meest effectieve behandeling bleek de totale overleving (11,7 maanden versus 8,3 maanden voor patiënten die alleen gemcitabine kregen) en de progressievrije overleving (8,4 versus 6,5 maanden) slechts matig te verhogen. Standaardbehandeling als tweedelijnschemotherapie voor CCA is onduidelijk, aangezien er geen significant bewijs is voor een specifieke therapie die aangeeft dat verdere chemotherapie na progressie op eerstelijnschemotherapie de overleving verbetert.

CCA omvat mutaties in leden van de ErbB-familie, waaronder EGFR- en HER2-mutaties. EGFR komt tot overexpressie in zowel intrahepatische als extrahepatische CCA (respectievelijk 30,8% en 20,9%) en is een onafhankelijke prognostische factor in intrahepatische gevallen, volgens Yang et al 2014. Hoewel deze studie overexpressie van HER2 uitsluitend vond in extrahepatische monsters (en slechts in 4,5% hiervan), hebben eerdere studies dit eiwit betrokken bij zowel extra- als intrahepatische tumoren. Settakorn et al (2005) toonden aan dat HER2-expressie gecorreleerd is met een hoge histologische graad bij intrahepatische CCA. Kim et al. (2007) ontdekten dat HER2 (gen- en eiwitniveaus) tot overexpressie wordt gebracht bij ongeveer 30% van de extrahepatische CCA-patiënten en een prognostische factor is voor overleving bij mensen met lymfekliermetastasen.

EGFR, HER2 en HER4 zijn single-pass transmembraan glycoproteïnereceptoren, leden van de type I-receptortyrosinekinasefamilie. Na ligandbinding induceert hun activering de homo- of heterodimerisatie en daaropvolgende fosforylering van intracellulaire tyrosines, wat leidt tot zowel celproliferatie als overleving en dus tot ontwikkeling en progressie van kanker. EGFR- en HER2-remmers hebben beide klinische werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van kanker. De gelijktijdige remming van beide vertegenwoordigt een nieuwe therapeutische benadering voor het breed richten op verschillende tumortypes die effectiever kan zijn dan selectieve remming van elke receptor.

Varlitinib, ook bekend als ASLAN001, is een krachtige, oraal actieve remmer van de receptor-tyrosinekinasen epidermale groeifactor (EGFR) en menselijke epidermale groeifactorreceptoren 2 en 4 (HER2, HER4). In celgebaseerde assays is aangetoond dat varlitinib de fosforylering van EGFR, HER2 en HER4 krachtig remt op een dosisafhankelijke manier. In cellijnen die HER2 tot overexpressie brengen, remde varlitinib ook de fosforylering van de stroomafwaartse HER2-effector AKT.

ASLAN veronderstelt dat varlitinib EGFR, HER2 en HER4 zal remmen, aangezien hun mutaties resulteren in CCA, waardoor op zijn beurt de groei van kankercellen en ontwikkeling/progressie wordt geremd. ASLAN gelooft dat varlitinib een verbinding is die gunstig kan zijn voor patiënten met kanker door gelijktijdige remming van deze receptoren.