ASLAN001 en pacientes con colangiocarcinoma avanzado o metastásico que progresaron con al menos 1 línea de terapia sistémica

El colangiocarcinoma (CCA) es una neoplasia maligna que surge del epitelio biliar caracterizada por un mal pronóstico y una mala respuesta a los tratamientos actuales. Emergente en cualquier porción del árbol biliar, incluye un grupo de tumores con heterogeneidad epidemiológica, morfológica, biológica y clínica. A pesar de los avances médicos recientes, los resultados a largo plazo y las tasas de recurrencia de CCA son pobres. La tasa de supervivencia a 5 años después de la resección quirúrgica es del 11 al 40%. Las tasas de recurrencia del tumor alcanzan el 50-65%, con una mediana de tiempo hasta la recurrencia entre 12 y 43 meses.

En los Estados Unidos, la incidencia y la mortalidad de la CCA han aumentado en los últimos 30 años sin razones etiológicas subyacentes claras. La única terapia curativa es quirúrgica; sin embargo, esta no es una opción para muchos pacientes dada la etapa de presentación de la enfermedad y la metástasis. Si bien las mejoras en las modalidades de diagnóstico y la quimioterapia neoadyuvante han permitido la detección en etapas más tempranas y mayores tasas de supervivencia, el pronóstico aún es desfavorable. Las terapias que pueden disminuir el crecimiento del tumor, mejorar los resultados de la resección, aumentar las tasas de supervivencia y disminuir la recurrencia tendrían un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes con CCA y se necesitan con urgencia.

Actualmente, los agentes aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) que se usan en el CCA irresecable incluyen gemcitabina, capecitabina, cisplatino, oxaliplatino, fluoropirimidinas (incluido el 5-fluorouracilo) o una combinación de estos. Sin embargo, ninguno está aprobado por la FDA principalmente para su uso en CCA específicamente. La terapia combinada de gemcitabina y cisplatino, junto con regímenes basados ​​en fluoropirimidina u otros basados ​​en gemcitabina son parte de las pautas para el cáncer irresecable según la Red Nacional Integral del Cáncer. Hasta la fecha, el régimen de quimioterapia más efectivo es la administración de gemcitabina con cisplatino u oxaliplatino, que ahora se han convertido en el tratamiento estándar para la terapia sistémica. Se ha encontrado que incluso este tratamiento más eficaz solo aumenta modestamente la supervivencia general (11,7 meses frente a 8,3 meses para los pacientes que reciben gemcitabina sola) y la supervivencia libre de progresión (8,4 frente a 6,5 ​​meses). El tratamiento estándar como quimioterapia de segunda línea para la CCA no está claro, ya que no hay evidencia significativa para una terapia específica que indique que la quimioterapia adicional más allá de la progresión en la quimioterapia de primera línea mejora la supervivencia.

CCA implica mutaciones en miembros de la familia ErbB, incluidas las mutaciones de EGFR y HER2. EGFR se sobreexpresa tanto en CCA intrahepática como extrahepática (30,8 % y 20,9 %, respectivamente) y es un factor pronóstico independiente en casos intrahepáticos, según Yang et al 2014. Si bien este estudio encontró sobreexpresión de HER2 exclusivamente en muestras extrahepáticas (y solo en el 4,5% de estas), estudios previos han implicado a esta proteína en tumores tanto extrahepáticos como intrahepáticos. Settakorn et al (2005) demostraron que la expresión de HER2 se correlaciona con un alto grado histológico en CCA intrahepática. Kim et al. (2007) encontraron que HER2 (niveles de genes y proteínas) se sobreexpresa en aproximadamente el 30% de los pacientes con CCA extrahepática y es un factor pronóstico para la supervivencia en aquellos con metástasis en los ganglios linfáticos.

EGFR, HER2 y HER4 son receptores de glucoproteínas transmembrana de un solo paso, miembros de la familia de tirosina cinasas de receptores de tipo I. Tras la unión del ligando, su activación induce la homodimerización o heterodimerización y la posterior fosforilación de tirosinas intracelulares, lo que conduce tanto a la proliferación como a la supervivencia celular y, por lo tanto, al desarrollo y progresión del cáncer. Los inhibidores de EGFR y HER2 han demostrado eficacia clínica en el tratamiento del cáncer. La inhibición simultánea de ambos representa un nuevo enfoque terapéutico para atacar ampliamente diferentes tipos de tumores que pueden ser más efectivos que la inhibición selectiva de cada receptor.

Varlitinib, también conocido como ASLAN001, es un inhibidor potente y activo por vía oral del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y de los receptores 2 y 4 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, HER4). En ensayos basados ​​en células, se ha demostrado que varlitinib inhibe de forma potente la fosforilación de EGFR, HER2 y HER4 de forma dependiente de la dosis. En las líneas celulares que sobreexpresan HER2, varlitinib también inhibió la fosforilación del efector AKT aguas abajo de HER2.

ASLAN plantea la hipótesis de que varlitinib inhibirá EGFR, HER2, HER4 ya que sus mutaciones dan como resultado CCA, lo que a su vez inhibe el crecimiento de células cancerosas y su desarrollo/progresión. ASLAN cree que varlitinib es un compuesto que puede ser beneficioso para los pacientes con cáncer mediante la inhibición simultánea de estos receptores.