ASLAN001 hos patienter med avancerad eller metastaserande kolangiokarcinom som utvecklats på minst en linje av systemisk terapi

Kolangiokarcinom (CCA) är en malignitet som uppstår från gallepitelet som kännetecknas av dålig prognos och dåligt svar på nuvarande behandlingar. Den dyker upp vid vilken del av gallträdet som helst och inkluderar en grupp tumörer med epidemiologisk, morfologisk, biologisk och klinisk heterogenitet. Trots de senaste medicinska framstegen är de långsiktiga resultaten och återfallsfrekvensen för CCA dåliga. 5-årsöverlevnaden efter kirurgisk resektion är 11-40%. Tumörrecidivfrekvensen är så hög som 50-65%, med en mediantid till återfall mellan 12-43 månader.

I USA har förekomsten och dödligheten av CCA ökat under de senaste 30 åren utan tydliga bakomliggande etiologiska orsaker. Den enda botande terapin är kirurgisk; detta är dock inte ett alternativ för många patienter med tanke på sjukdomsstadiet vid presentation och metastasering. Medan förbättringar av diagnostiska metoder och neoadjuvant kemoterapi har möjliggjort upptäckt i tidigare skeden och högre överlevnadsfrekvens, är prognosen fortfarande ogynnsam. Terapier som kan minska tumörtillväxt, förbättra resektionsresultat, öka överlevnadsfrekvensen och minska återfall skulle ha stor inverkan på livskvaliteten för CCA-patienter och är akuta nödvändiga.

För närvarande, Food and Drug Administration (FDA)-godkända medel som används vid inoperabel CCA inkluderar gemcitabin, capecitabin, cisplatin, oxaliplatin, fluoropyrimidiner (inklusive 5-fluorouracil), eller en kombination av dessa. Ingen är dock FDA-godkänd i första hand för användning i CCA specifikt. Kombinationsbehandling med gemcitabin och cisplatin, tillsammans med fluoropyrimidinbaserade eller andra gemcitabinbaserade regimer, är en del av riktlinjerna för icke-operbar cancer enligt National Comprehensive Cancer Network. Hittills är den mest effektiva kemoterapiregimen administrering av gemcitabin med cisplatin eller oxaliplatin, som nu har blivit standardvården för systemisk terapi. Även denna mest effektiva behandling har visat sig endast måttligt öka den totala överlevnaden (11,7 månader mot 8,3 månader för patienter som får enbart gemcitabin) och progressionsfri överlevnad (8,4 mot 6,5 månader). Standardbehandling som andra linjens kemoterapi för CCA är oklart eftersom det inte finns några signifikanta bevis för specifik terapi som tyder på att ytterligare kemoterapi utöver progression av första linjens kemoterapi förbättrar överlevnaden.

CCA involverar mutationer i medlemmar av ErbB-familjen, inklusive EGFR- och HER2-mutationer. EGFR är överuttryckt i både intrahepatisk och extrahepatisk CCA (30,8 % respektive 20,9 %) och är en oberoende prognostisk faktor i intrahepatiska fall, enligt Yang et al 2014. Även om denna studie fann överuttryck av HER2 uteslutande i extrahepatiska prover (och endast i 4,5 % av dessa), har tidigare studier implicerat detta protein i både extra- och intrahepatiska tumörer. Settakorn et al (2005) visade att HER2-uttryck är korrelerat med hög histologisk grad i intrahepatisk CCA. Kim et al. (2007) fann att HER2 (gen- och proteinnivåer) överuttrycks i cirka 30 % av extrahepatiska CCA-patienter och är en prognostisk faktor för överlevnad hos de med lymfkörtelmetastaser.

EGFR, HER2 och HER4 är enkelpassage transmembrana glykoproteinreceptorer, medlemmar av typ I-receptortyrosinkinasfamiljen. Vid ligandbindning inducerar deras aktivering homo- eller heterodimerisering och efterföljande fosforylering av intracellulära tyrosiner, vilket leder till både cellproliferation och överlevnad och därför cancerutveckling och progression. EGFR- och HER2-hämmare har båda visat klinisk effekt vid cancerbehandling. Den samtidiga hämningen av båda representerar ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för att i stora drag rikta in sig på olika tumörtyper som kan vara effektivare än selektiv hämning av varje receptor.

Varlitinib, även känd som ASLAN001, är en potent, oralt aktiv hämmare av receptortyrosinkinaserna epidermal tillväxtfaktor (EGFR) och human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 och 4 (HER2, HER4). I cellbaserade analyser har varlitinib visats kraftigt hämma fosforyleringen av EGFR, HER2 och HER4 på ett dosberoende sätt. I cellinjer som överuttrycker HER2, hämmade varlitinib även fosforyleringen av HER2 nedströms effektorn AKT.

ASLAN antar att varlitinib kommer att hämma EGFR, HER2, HER4 eftersom deras mutationer resulterar i CCA, vilket i sin tur hämmar tillväxten av cancerceller och utveckling/progression. ASLAN anser att varlitinib är en förening som kan vara fördelaktig för patienter med cancer genom samtidig hämning av dessa receptorer.