ASLAN001 chez les patients atteints de cholangiocarcinome avancé ou métastatique qui ont progressé sur au moins 1 ligne de traitement systémique

Le cholangiocarcinome (CCA) est une tumeur maligne provenant de l'épithélium biliaire caractérisée par un mauvais pronostic et une mauvaise réponse aux traitements actuels. Émergeant à n'importe quelle partie de l'arbre biliaire, il comprend un groupe de tumeurs présentant une hétérogénéité épidémiologique, morphologique, biologique et clinique. Malgré les progrès médicaux récents, les résultats à long terme et les taux de récidive de l'ACC sont médiocres. Le taux de survie à 5 ans après résection chirurgicale est de 11 à 40 %. Les taux de récidive tumorale atteignent 50 à 65 %, avec un délai médian de récidive entre 12 et 43 mois.

Aux États-Unis, l'incidence et la mortalité de l'ACC ont augmenté au cours des 30 dernières années sans raisons étiologiques sous-jacentes claires. Le seul traitement curatif est chirurgical ; cependant, ce n'est pas une option pour de nombreux patients compte tenu du stade de la maladie au moment de la présentation et des métastases. Alors que les améliorations des modalités de diagnostic et de la chimiothérapie néoadjuvante ont permis une détection à des stades plus précoces et des taux de survie plus élevés, le pronostic reste défavorable. Les thérapies qui peuvent diminuer la croissance tumorale, améliorer les résultats de la résection, augmenter les taux de survie et diminuer la récidive auraient un impact important sur la qualité de vie des patients atteints d'ACC et sont nécessaires de toute urgence.

Actuellement, les agents approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) utilisés dans les CCA non résécables comprennent la gemcitabine, la capécitabine, le cisplatine, l'oxaliplatine, les fluoropyrimidines (y compris le 5-fluorouracile) ou une combinaison de ceux-ci. Cependant, aucun n'est approuvé par la FDA principalement pour une utilisation spécifique dans l'ACC. La thérapie combinée à la gemcitabine et au cisplatine, ainsi que les schémas thérapeutiques à base de fluoropyrimidine ou à base de gemcitabine font partie des lignes directrices pour le cancer non résécable du National Comprehensive Cancer Network. À ce jour, le régime de chimiothérapie le plus efficace est l'administration de gemcitabine avec du cisplatine ou de l'oxaliplatine, qui sont maintenant devenus la norme de soins pour la thérapie systémique. Même ce traitement le plus efficace s'est avéré n'augmenter que modestement la survie globale (11,7 mois contre 8,3 mois pour les patients recevant la gemcitabine seule) et la survie sans progression (8,4 contre 6,5 mois). Le traitement standard en tant que chimiothérapie de deuxième intention pour l'ACC n'est pas clair car il n'existe aucune preuve significative d'un traitement spécifique indiquant qu'une chimiothérapie supplémentaire au-delà de la progression de la chimiothérapie de première intention améliore la survie.

Le CCA implique des mutations dans les membres de la famille ErbB, y compris les mutations EGFR et HER2. L'EGFR est surexprimé dans les CCA intrahépatiques et extrahépatiques (30,8 % et 20,9 %, respectivement) et est un facteur pronostique indépendant dans les cas intrahépatiques, selon Yang et al 2014. Alors que cette étude a trouvé une surexpression de HER2 exclusivement dans des échantillons extra-hépatiques (et seulement dans 4,5 % d'entre eux), des études antérieures ont impliqué cette protéine dans des tumeurs extra- et intra-hépatiques. Settakorn et al (2005) ont montré que l'expression de HER2 est corrélée à un grade histologique élevé dans l'ACC intrahépatique. Kim et al. (2007) ont découvert que HER2 (niveaux de gènes et de protéines) est surexprimé chez environ 30 % des patients atteints d'ACC extrahépatique et constitue un facteur pronostique de survie chez les patients présentant des métastases ganglionnaires.

EGFR, HER2 et HER4 sont des récepteurs glycoprotéiques transmembranaires à passage unique, membres de la famille des récepteurs tyrosine kinases de type I. Lors de la liaison du ligand, leur activation induit l'homo- ou l'hétérodimérisation et la phosphorylation subséquente des tyrosines intracellulaires, qui conduisent à la fois à la prolifération et à la survie des cellules et donc au développement et à la progression du cancer. Les inhibiteurs de l'EGFR et de HER2 ont tous deux démontré une efficacité clinique dans le traitement du cancer. L'inhibition simultanée des deux représente une nouvelle approche thérapeutique pour cibler largement différents types de tumeurs qui peuvent être plus efficaces que l'inhibition sélective de chaque récepteur.

Le varlitinib, également connu sous le nom d'ASLAN001, est un puissant inhibiteur actif par voie orale des récepteurs tyrosine kinases du facteur de croissance épidermique (EGFR) et des récepteurs 2 et 4 du facteur de croissance épidermique humain (HER2, HER4). Dans les tests cellulaires, il a été démontré que le varlitinib inhibe puissamment la phosphorylation de l'EGFR, HER2 et HER4 de manière dose-dépendante. Dans les lignées cellulaires surexprimant HER2, le varlitinib a également inhibé la phosphorylation de l'effecteur AKT en aval de HER2.

L'ASLAN émet l'hypothèse que le varlitinib inhibera l'EGFR, HER2, HER4 car leurs mutations entraînent une CCA, inhibant ainsi à son tour la croissance des cellules cancéreuses et leur développement/progression. ASLAN pense que le varlitinib est un composé qui peut être bénéfique pour les patients atteints de cancer en inhibant simultanément ces récepteurs.