ASLAN001 u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, u których nastąpiła progresja na co najmniej 1 linii leczenia systemowego

Cholangiocarcinoma (CCA) to nowotwór wywodzący się z nabłonka dróg żółciowych, charakteryzujący się złym rokowaniem i słabą odpowiedzią na obecne leczenie. Pojawiający się w dowolnej części dróg żółciowych obejmuje grupę guzów o zróżnicowaniu epidemiologicznym, morfologicznym, biologicznym i klinicznym. Pomimo niedawnych postępów medycznych długoterminowe wyniki i wskaźniki nawrotów CCA są słabe. Odsetek przeżyć 5-letnich po resekcji chirurgicznej wynosi 11-40%. Wskaźniki nawrotów guza sięgają 50-65%, a mediana czasu do nawrotu wynosi od 12 do 43 miesięcy.

W Stanach Zjednoczonych częstość występowania i śmiertelność CCA wzrosła w ciągu ostatnich 30 lat bez wyraźnych przyczyn etiologicznych. Jedyna terapia lecznicza jest chirurgiczna; jednak nie jest to opcja dla wielu pacjentów, biorąc pod uwagę stadium choroby w momencie prezentacji i przerzutów. Chociaż ulepszenia metod diagnostycznych i chemioterapia neoadiuwantowa pozwoliły na wykrywanie we wcześniejszych stadiach i większe wskaźniki przeżywalności, rokowanie jest nadal niekorzystne. Terapie, które mogą zmniejszyć wzrost guza, poprawić wyniki resekcji, zwiększyć przeżywalność i zmniejszyć nawroty, miałyby ogromny wpływ na jakość życia pacjentów z CCA i są pilnie potrzebne.

Obecnie środki zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) stosowane w nieoperacyjnym CCA obejmują gemcytabinę, kapecytabinę, cisplatynę, oksaliplatynę, fluoropirymidyny (w tym 5-fluorouracyl) lub ich kombinację. Jednak żaden nie jest zatwierdzony przez FDA głównie do użytku w CCA. Terapia skojarzona gemcytabiną i cisplatyną, wraz ze schematami opartymi na fluoropirymidynie lub innych schematach opartych na gemcytabinie, jest częścią wytycznych dotyczących raka nieoperacyjnego według National Comprehensive Cancer Network. Obecnie najskuteczniejszym schematem chemioterapii jest podawanie gemcytabiny z cisplatyną lub oksaliplatyną, które stały się obecnie standardem postępowania w terapii systemowej. Stwierdzono, że nawet to najskuteczniejsze leczenie tylko nieznacznie zwiększa całkowite przeżycie (11,7 miesiąca w porównaniu z 8,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących samą gemcytabinę) i przeżycie wolne od progresji choroby (8,4 w porównaniu z 6,5 miesiąca). Standardowe leczenie jako chemioterapia drugiego rzutu w przypadku CCA jest niejasne, ponieważ nie ma istotnych dowodów na specyficzną terapię, która wskazuje, że dalsza chemioterapia poza progresją chemioterapii pierwszego rzutu poprawia przeżycie.

CCA obejmuje mutacje u członków rodziny ErbB, w tym mutacje EGFR i HER2. EGFR ulega nadekspresji zarówno w CCA wewnątrzwątrobowym, jak i pozawątrobowym (odpowiednio 30,8% i 20,9%) i jest niezależnym czynnikiem prognostycznym w przypadkach wewnątrzwątrobowych, według Yang i wsp. 2014. Podczas gdy to badanie wykazało nadekspresję HER2 wyłącznie w próbkach pozawątrobowych (i tylko w 4,5% z nich), poprzednie badania implikowały to białko zarówno w guzach pozawątrobowych, jak i wewnątrzwątrobowych. Settakorn i in. (2005) wykazali, że ekspresja HER2 jest skorelowana z wysokim stopniem złośliwości histologicznej w wewnątrzwątrobowym CCA. Kim i in. (2007) stwierdzili, że HER2 (poziom genu i białka) ulega nadekspresji u około 30% pacjentów z pozawątrobowym CCA i jest czynnikiem prognostycznym przeżycia u osób z przerzutami do węzłów chłonnych.

EGFR, HER2 i HER4 to jednoprzebiegowe przezbłonowe receptory glikoproteinowe, należące do rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych typu I. Po związaniu liganda ich aktywacja indukuje homo- lub heterodimeryzację, a następnie fosforylację wewnątrzkomórkowych tyrozyn, co prowadzi zarówno do proliferacji, jak i przeżycia komórek, a zatem do rozwoju i progresji raka. Zarówno inhibitory EGFR, jak i HER2 wykazały skuteczność kliniczną w leczeniu raka. Jednoczesne hamowanie obu stanowi nowe podejście terapeutyczne do szerokiego ukierunkowania na różne typy nowotworów, które może być bardziej skuteczne niż selektywne hamowanie każdego receptora.

Warlitynib, znany również jako ASLAN001, jest silnym, aktywnym po podaniu doustnym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) oraz receptorów ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 i 4 (HER2, HER4). W testach komórkowych wykazano, że varlitynib silnie hamuje fosforylację EGFR, HER2 i HER4 w sposób zależny od dawki. W liniach komórkowych z nadekspresją HER2 warlitynib hamował również fosforylację efektora AKT znajdującego się poniżej HER2.

ASLAN stawia hipotezę, że varlitinib będzie hamował EGFR, HER2, HER4, ponieważ ich mutacje prowadzą do CCA, co z kolei hamuje wzrost komórek nowotworowych i rozwój/progresję. ASLAN uważa, że ​​varlitinib jest związkiem, który może być korzystny dla pacjentów z rakiem poprzez jednoczesne hamowanie tych receptorów.