ASLAN001 bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom, bei denen mindestens eine systemische Therapielinie Fortschritte machte

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist eine bösartige Erkrankung des Gallenepithels, die durch eine schlechte Prognose und ein schlechtes Ansprechen auf aktuelle Behandlungen gekennzeichnet ist. Es entsteht an jedem Abschnitt des Gallenbaums und umfasst eine Gruppe von Tumoren mit epidemiologischer, morphologischer, biologischer und klinischer Heterogenität. Trotz der jüngsten medizinischen Fortschritte sind die Langzeitergebnisse und Rezidivraten bei CCA schlecht. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach chirurgischer Resektion beträgt 11–40 %. Die Tumorrezidivrate liegt bei 50–65 %, wobei die mittlere Zeit bis zum Rezidiv zwischen 12–43 Monaten liegt.

In den Vereinigten Staaten sind die Inzidenz und Mortalität von CCA in den letzten 30 Jahren ohne eindeutige ätiologische Gründe gestiegen. Die einzige heilende Therapie ist die Operation; Aufgrund des Krankheitsstadiums und der Metastasierung ist dies jedoch für viele Patienten keine Option. Obwohl Verbesserungen der Diagnosemodalitäten und der neoadjuvanten Chemotherapie eine Erkennung in früheren Stadien und höhere Überlebensraten ermöglicht haben, ist die Prognose immer noch ungünstig. Therapien, die das Tumorwachstum verringern, die Resektionsergebnisse verbessern, die Überlebensraten erhöhen und das Wiederauftreten verringern können, würden einen großen Einfluss auf die Lebensqualität von CCA-Patienten haben und werden dringend benötigt.

Zu den derzeit von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Wirkstoffen, die bei inoperablem CCA eingesetzt werden, gehören Gemcitabin, Capecitabin, Cisplatin, Oxaliplatin, Fluoropyrimidine (einschließlich 5-Fluorouracil) oder eine Kombination davon. Allerdings ist keines von ihnen von der FDA speziell für den Einsatz bei CCA zugelassen. Die Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Cisplatin sowie Therapien auf Fluoropyrimidin- oder anderer Gemcitabin-Basis sind Teil der Leitlinien für inoperablen Krebs gemäß dem National Comprehensive Cancer Network. Das bisher wirksamste Chemotherapieschema ist die Gabe von Gemcitabin zusammen mit Cisplatin oder Oxaliplatin, die mittlerweile zum Standard der systemischen Therapie geworden sind. Es wurde festgestellt, dass selbst diese wirksamste Behandlung das Gesamtüberleben (11,7 Monate vs. 8,3 Monate bei Patienten, die Gemcitabin allein erhielten) und das progressionsfreie Überleben (8,4 vs. 6,5 Monate) nur geringfügig verlängerte. Die Standardbehandlung als Zweitlinien-Chemotherapie bei CCA ist unklar, da es keine signifikanten Belege für eine spezifische Therapie gibt, die darauf hindeuten, dass eine weitere Chemotherapie über das Fortschreiten der Erstlinien-Chemotherapie hinaus das Überleben verbessert.

Bei CCA handelt es sich um Mutationen in Mitgliedern der ErbB-Familie, einschließlich EGFR- und HER2-Mutationen. EGFR wird sowohl bei intrahepatischer als auch bei extrahepatischer CCA überexprimiert (30,8 % bzw. 20,9 %) und ist laut Yang et al. 2014 ein unabhängiger Prognosefaktor in intrahepatischen Fällen. Während diese Studie eine Überexpression von HER2 ausschließlich in extrahepatischen Proben (und nur in 4,5 % davon) feststellte, haben frühere Studien gezeigt, dass dieses Protein sowohl bei extrahepatischen als auch bei intrahepatischen Tumoren auftritt. Settakorn et al. (2005) zeigten, dass die HER2-Expression mit einem hohen histologischen Grad bei intrahepatischer CCA korreliert. Kim et al. (2007) fanden heraus, dass HER2 (Gen- und Proteinspiegel) bei etwa 30 % der extrahepatischen CCA-Patienten überexprimiert ist und ein prognostischer Faktor für das Überleben bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen ist.

EGFR, HER2 und HER4 sind Single-Pass-Transmembran-Glykoproteinrezeptoren, Mitglieder der Typ-I-Rezeptor-Tyrosinkinase-Familie. Bei der Ligandenbindung induziert ihre Aktivierung die Homo- oder Heterodimerisierung und anschließende Phosphorylierung intrazellulärer Tyrosine, was sowohl zur Zellproliferation als auch zum Überleben und damit zur Krebsentstehung und -progression führt. Sowohl EGFR- als auch HER2-Inhibitoren haben klinische Wirksamkeit bei der Krebsbehandlung gezeigt. Die gleichzeitige Hemmung beider stellt einen neuen therapeutischen Ansatz zur breiten Behandlung verschiedener Tumortypen dar, der möglicherweise wirksamer ist als die selektive Hemmung jedes einzelnen Rezeptors.

Varlitinib, auch bekannt als ASLAN001, ist ein wirksamer, oral wirksamer Inhibitor der Rezeptortyrosinkinasen des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) und der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren 2 und 4 (HER2, HER4). In zellbasierten Tests wurde gezeigt, dass Varlitinib die Phosphorylierung von EGFR, HER2 und HER4 dosisabhängig wirksam hemmt. In Zelllinien, die HER2 überexprimieren, hemmte Varlitinib auch die Phosphorylierung des HER2-Downstream-Effektors AKT.

ASLAN geht davon aus, dass Varlitinib EGFR, HER2 und HER4 hemmt, da deren Mutationen zu CCA führen und so wiederum das Wachstum von Krebszellen und die Entwicklung/Progression hemmen. ASLAN glaubt, dass es sich bei Varlitinib um eine Verbindung handelt, die durch die gleichzeitige Hemmung dieser Rezeptoren für Krebspatienten von Nutzen sein könnte.