再発または難治性の慢性リンパ性白血病患者の治療におけるブパリシブとオファツムマブまたはイブルチニブ

包含基準:

• 患者は、世界保健機関（WHO）の基準に従って組織学的にB細胞性慢性リンパ性白血病（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）であることが確認されており、以下の治療適応症のうち少なくとも1つを備えている必要があります。

  • 進行性疾患、または顕著な脾腫または肝腫大
  • 貧血（ヘモグロビン[Hgb] < 11 mg/dL）または血小板減少症（血小板 < 100,000 /mm³）
  • 過去6か月間で体重の10％を超える原因不明の体重減少
  • 100.5°以上の発熱 感染の証拠がなく2週間以上寝汗をかいている場合
  • 進行性のリンパ球増加症。2 か月以内に増加が 50% を超える、または倍加時間が 6 か月未満である。
  • 著しい疲労 (国立がん研究所 [NCI] 有害事象共通用語基準 [CTCAE] バージョン [v] 4.03 グレード 2 以上)
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-2
• CLL/SLLに対する少なくとも1つの以前の治療。事前の自家または同種幹細胞移植は許可されています。患者は移植片対宿主病（GVHD）に対する慢性免疫抑制療法を受けていない可能性があります。経口ステロイドのみを服用している患者は、毎日10mg以下のプレドニゾン（または同等量）を経口投与しなければなりません。
• 選択的ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K) 阻害剤または他の B 細胞受容体標的化剤による以前の治療は許可されます
• 以前にイブルチニブ（またはブルトン型チロシンキナーゼ[BTK]阻害剤）で治療を受けた患者は、以前のイブルチニブまたはBTK阻害剤による治療が毒性/有害事象のために中止されていない限り、イブルチニブ前治療コホートの対象となります。イブルチニブには最小用量はありません。以前に投与された場合、患者はイブルチニブ未投与コホートの対象として失格となり、イブルチニブ前治療コホートへの登録が必要となります。
• 血清クレアチニン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN) および/またはクレアチニン クリアランス > 正常値の下限 50%
• 総ビリルビン≤ 正常の上限（または生転移が存在する場合は≤ 1.5 x 正常の上限、または十分に文書化されているギルバート症候群の患者の直接ビリルビンが正常範囲内で総ビリルビン ≤ 3.0 x 正常の上限）。これは次のように定義されます。全血球計算（CBC）数（正常な網赤血球数および血液塗抹標本を含む）の正常な結果を伴う非抱合型高ビリルビン血症の数回のエピソードの存在、正常な肝機能検査結果、および診断時に他の寄与する疾患プロセスの欠如）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 正常上限 (肝転移がある場合は < 3.0 x ULN)
• 血清リパーゼ ≤ 正常値の上限
• 血清アミラーゼ ≤ 正常値の上限
• 国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5
• 空腹時血糖値 ≤ 120 mg/dL
• 絶対好中球数 ≥ 1000/mm³
• 血小板 ≥ 50,000/mm³
• カリウムは正常範囲内（経口摂取は許可されています）
• カルシウム（アルブミン補正済み）が正常範囲内（経口摂取は許可されています）
• ヘモグロビンA1c (HbA1c) ≤ 8%
• 以前の治療に関連したグレード1以下の毒性まで回復
• 妊娠の可能性のある女性における治験治療開始前72時間以内の血清妊娠検査が陰性である
• 患者はスクリーニング手順が実行される前にインフォームド・コンセント（ICF）に署名しており、プロトコールの要件に従うことができます。
• 患者は経口薬を飲み込み、保持することができる
• 糖尿病患者は、経口薬のみを必要とし、空腹時血糖値が 120 mg/dL 以下の場合に適格です。糖尿病の病歴があり、毎日長時間作用型または食事時にインスリンを必要とする患者は対象外です。以前にステロイドまたは他の薬剤による高血糖の治療を必要とした患者は、研究登録前2か月以内にインスリンまたは他の経口薬剤を必要としていない限り、適格です。

除外基準:

• 患者はブパリシブの賦形剤のいずれかに対して既知の過敏症を持っている
• -治験薬開始前に4週間以内の広視野放射線療法または2週間以内の緩和目的の限定的照射を受けた患者、またはそのような治療法に関連する副作用からグレード1以上に回復していない患者（脱毛症を除く）
• 患者は、以前の抗腫瘍療法に関連した副作用からグレード 1 以上に回復していない（脱毛症を除く）。
• 患者は治験薬の開始前14日以内に大手術を受けたか、重大な副作用から回復していない
• コルチコステロイドの長期投与（5日以上）はシトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）を誘導する可能性があるため、患者は現在、コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤による増量または慢性治療（5日以上）を受けている。 「併用薬」のセクションも参照してください。コルチコステロイドの次の使用が許可されています: 単回投与。例えば点滴のための標準的な前投薬を使用します。局所適用（例：発疹）、吸入スプレー（例：閉塞性気道疾患）、点眼薬または局所注射（例：関節内）。患者は毎日10mg以下（または同等）の経口プレドニゾンを服用してもよい

• 患者は治験治療開始時に以下の薬剤のいずれかによる治療を受けている：

  • アイソザイム CYP3A4 の強力な阻害剤または誘導剤として知られる薬剤（漢方薬など）
  • トルサード・ド・ポワント病を誘発するリスクが知られている薬物
  • 注: 患者は、治療を開始する前に、強力な誘導剤を少なくとも 1 週間中止し、強力な阻害剤を中止しなければなりません。研究治療を開始する前に別の薬剤に切り替えることは許可されています
• 患者は現在、治療、予防またはその他の目的でワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固薬を受けています。ヘパリン、低分子量ヘパリン (LMWH)、またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています
• -治験責任医師の判断により、臨床研究への患者の参加が禁忌となる他の重篤な病状および/または制御されていない病状を併発している患者（例、治験） 活動性または制御不能な重度感染症、慢性活動性肝炎、免疫不全、急性または慢性膵炎、制御不能な高血圧、間質性肺疾患など）
• 患者にはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の既知の病歴がある（検査は必須ではない）

• 患者には以下の心臓異常のいずれかがあります。

  • 症候性うっ血性心不全

    • うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会の機能分類III-IV）の既往歴、心筋症の既往歴がある
    • マルチゲート収集（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって判定された左心室駆出率 < 50%
  • 心筋梗塞 登録前6か月以内
  • 不安定狭心症
  • 重篤な制御不能な不整脈
  • 症候性心膜炎
  • スクリーニング心電図 (ECG) でフリデリシアの式 (QTcF) を使用して QT 間隔を補正 > 480 ミリ秒 (QTcF 式を使用)
• QT間隔を延長する、またはトルサード・ド・ポワントを誘発するリスクがあることが知られている薬剤で現在治療を受けており、治験薬の開始前に治療を中止したり、別の薬剤に切り替えたりすることはできない
• -患者は、治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能障害またはGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）を患っている。
• 患者の健康質問票 (PHQ)-9 質問票のスコアが 12 以上である
• 患者は、自殺念慮または希死念慮の可能性に関する PHQ-9 アンケートの質問番号 9 に対して「1、2、または 3」の回答を選択します (PHQ-9 の合計スコアとは関係ありません)。
• 患者は全般性不安障害（GAD）-7の気分スケールスコアが15以上である
• 患者は、医学的に文書化された、または活動性の大うつ病エピソード、双極性障害（I または II）、強迫性障害、統合失調症、自殺企図または自殺念慮、または殺人念慮（例: 自殺願望）の病歴を有している。 自傷行為や他人に害を及ぼすリスクがある）、または活動性の重度パーソナリティ障害（精神障害の診断と統計マニュアル[DSM]-IVに従って定義されている）の患者は対象外。大うつ病の病歴があり、慢性経口療法で管理されている患者は、入院歴、自殺企図や自殺念慮の記録がなく、6種類の用量調整を必要としない1種類の抗うつ薬で管理されている場合に限り、対象となる。数週間。うつ病の病歴があり、そうでなければ適格である患者は、精神的健康の状態に不確実性がある場合、登録前に精神保健専門家による評価を受ける必要があります。注：ベースラインで向精神薬治療を継続している患者の場合、治験薬の開始前の6週間以内に用量とスケジュールを変更してはなりません
• 患者は有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード3以上の不安を抱えている
• 患者は他の悪性腫瘍を以前または同時に患っている（以下を除く：適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、またはその他の適切に治療された上皮内がん、内視鏡処置により完全に切除された早期胃がんまたは消化器がん、または患者が患っているその他のがん） 3年以上無病状態である）
• 患者に医療計画の不遵守または同意が得られなかった経歴がある
• 患者は他の承認済みまたは治験中の抗悪性腫瘍剤を同時に使用している
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠とは、妊娠後から妊娠終了までの女性の状態として定義され、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）臨床検査陽性（> 5 ミリ国際単位 [mIU]/）によって確認される。 mL);ベースラインでhCGが上昇しており、腫瘍に関連していると判断された患者は、5〜7日後にhCGレベルを繰り返したときに予想される倍加を示さない場合、または膣超音波検査によって妊娠が否定された場合に適格です。

• 研究期間中および以下に定義される期間中、非常に効果的な避妊法を適用することに消極的な患者：

  • 性的に活発な男性は、薬を服用している間および治験治療の最終投与後16週間は性交中にコンドームを使用する必要があり、この期間中に子供を産むべきではありませんが、精子の保存についてアドバイスを求めることが推奨される場合があります。精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要があります。
  • 妊娠する可能性のある女性（生理学的に妊娠できるすべての女性と定義）は、研究期間中および研究治療の最終投与後少なくとも4週間は非常に効果的な避妊法を使用しなければなりません。

  • 非常に効果的な避妊法は次のいずれかとして定義されます。

    • 完全な禁欲: これが被験者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合。 (定期的な禁欲[例: カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません)
    • 女性の不妊手術：治験治療を受ける少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けている。卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
    • 男性パートナーの不妊手術（精管切除術後の射精液中に精子が存在しないことを適切に記録する）。 （女性の研究対象者の場合、精管切除を受けた男性パートナーがその患者の唯一のパートナーである必要があります）

    • 次の組み合わせを使用します (a+b の両方)。

      • ａ．子宮内器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の設置
      • b.バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を使用したコンドームまたは閉塞キャップ (隔膜または子宮頸管/円蓋キャップ)
      • c.注: ホルモン避妊法 (例: ブパリシブはホルモン避妊薬の効果を低下させるため、経口、注射、埋め込み）は許可されていません。
• 女性は、適切な臨床プロフィール（例: 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けている。治療誘発性無月経の女性の場合は、閉経後の状態を確認するために卵巣切除術、または卵胞刺激ホルモン (FSH) および/またはエストラジオールの連続測定が必要です。注: 卵巣への放射線照射または黄体形成ホルモン放出ホルモン (LH-RH) アゴニスト (酢酸ゴセレリンまたは酢酸ロイプロリド) による治療は、卵巣抑制の誘導には許可されていません。
• CLLによる中枢神経系関与の病歴のある患者、または前リンパ球性白血病（PLL）の患者
• 既知のB型肝炎またはC型肝炎患者（活動性またはキャリア）
• CTCAEグレード2以上の下痢を患っている患者
• -研究登録前に2週間以内（ニトロソ尿素、抗体またはマイトマイシンCの場合は4週間）経口またはIV化学療法または標的抗がん療法を受けた患者。抗がん作用を目的として使用されるステロイドは、治療を開始する前に少なくとも 2 週間、プレドニゾン (または同等の量) を 10 mg 以下に減量する必要があります。
• 以前に汎選択的PI3K阻害剤による治療を受けた患者は対象外