Buparlisibe e ofatumumabe ou ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leucemia linfocítica crônica de células B (LLC)/linfoma linfocítico de pequenos (SLL) confirmado histologicamente de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) com pelo menos uma das seguintes indicações de tratamento:

  • Doença progressiva ou esplenomegalia ou hepatomegalia acentuadas
  • Anemia (hemoglobina [Hgb] < 11 mg/dL) ou trombocitopenia (plaquetas < 100.000 /mm³)
  • Perda de peso inexplicável superior a 10% do peso corporal nos últimos 6 meses
  • Febres > 100,5° F ou suores noturnos por mais de 2 semanas sem evidência de infecção
  • Linfocitose progressiva, com aumento superior a 50% em um período de 2 meses ou duplicação em menos de 6 meses
  • Fadiga significativa (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v] 4.03 grau 2 ou superior)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pelo menos uma terapia prévia para LLC/SLL; é permitido transplante prévio de células-tronco autólogas ou alogênicas; os pacientes podem não estar em terapia imunossupressora crônica para doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD); pacientes que estão tomando apenas esteróides orais devem estar em uma dose oral de 10 mg ou menos de prednisona (ou equivalente) diariamente
• A terapia prévia com um inibidor seletivo de fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) ou outros agentes direcionados ao receptor de células B é permitida
• Os pacientes que foram previamente tratados com ibrutinibe (ou qualquer inibidor de tirosina quinase [BTK] de Bruton) são elegíveis para a coorte pré-tratada com ibrutinibe, desde que a terapia anterior com ibrutinibe ou inibidor de BTK não tenha sido descontinuada devido a toxicidade/evento adverso; não há dose mínima de ibrutinibe; qualquer administração anterior desqualificará os pacientes para a coorte sem tratamento prévio com ibrutinibe e exigirá inscrição na coorte pré-tratada com ibrutinibe
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) e/ou depuração da creatinina > 50% do limite inferior do normal
• Bilirrubina total ≤ limite superior do normal (ou ≤ 1,5 x limite superior do normal se houver metástases vivas; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x limite superior do normal com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada, que é definida como presença de vários episódios de hiperbilirrubinemia não conjugada com resultados normais de hemograma completo [hemograma] [incluindo contagem normal de reticulócitos e esfregaço de sangue], resultados normais de testes de função hepática e ausência de outros processos patológicos contribuintes no momento do diagnóstico)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ limite superior do normal (ou < 3,0 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Lipase sérica ≤ limite superior do normal
• Amilase sérica ≤ limite superior do normal
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5
• Glicemia em jejum ≤ 120 mg/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mm³
• Plaquetas ≥ 50.000/mm³
• Potássio dentro dos limites normais (suplementação oral é permitida)
• Cálcio (corrigido para albumina) dentro dos limites normais (suplementação oral é permitida)
• Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8%
• Recuperação para toxicidades ≤ grau 1 associadas à terapia anterior
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar
• O paciente assinou o consentimento informado (TCLE) antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo
• O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral
• Pacientes com diabetes mellitus são elegíveis se necessitarem apenas de agentes orais e tiverem glicemia de jejum ≤ 120 mg/dL; pacientes com histórico de diabetes mellitus que necessitam de insulina diária de ação prolongada ou na hora das refeições não são elegíveis; pacientes que já precisaram de tratamento para hiperglicemia devido a esteróides ou outros medicamentos são elegíveis, desde que não tenham precisado de insulina ou qualquer outro agente oral dentro de 2 meses antes da inscrição no estudo

Critério de exclusão:

• O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de buparlisibe
• Paciente que recebeu radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (exceto alopecia)
• O paciente não se recuperou para grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior
• O paciente passou por uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes
• Paciente está atualmente recebendo tratamento crescente ou crônico (> 5 dias) com corticosteroides ou outro agente imunossupressor, pois a administração crônica de corticosteroides (> 5 dias) pode induzir citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4); veja também a seção "medicação concomitante"; os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas; por exemplo. com pré-medicação padrão para infusões; aplicações tópicas (por exemplo, erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares); os pacientes podem tomar 10 mg ou menos (ou equivalente) de prednisona oral diariamente

• O paciente está sendo tratado no início do tratamento do estudo com qualquer um dos seguintes medicamentos:

  • Medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A4, incluindo medicamentos fitoterápicos
  • Medicamentos com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes
  • Nota: o paciente deve ter descontinuado os indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes antes do início do tratamento; mudar para um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento do estudo é permitido
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina, para tratamento, profilaxia ou outro; terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
• Pacientes que têm outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que, no julgamento do investigador, contra-indicam a participação do paciente no estudo clínico (por exemplo, infecção grave ativa ou não controlada, hepatite crônica ativa, imunocomprometido, pancreatite aguda ou crônica, hipertensão arterial não controlada, doença pulmonar intersticial, etc.)
• O paciente tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (teste não obrigatório)

• Os pacientes têm qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática

    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association), cardiomiopatia documentada
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes da inscrição
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca grave não controlada
  • pericardite sintomática
  • Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 mseg no eletrocardiograma (ECG) de triagem (usando a fórmula QTcF)
• Atualmente recebendo tratamento com medicação que tem um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• O paciente tem uma pontuação ≥ 12 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ)-9
• O paciente seleciona uma resposta de "1, 2 ou 3" para a pergunta número 9 no questionário PHQ-9 em relação ao potencial para pensamentos ou ideação suicida (independente da pontuação total do PHQ-9)
• O paciente tem um Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) -7 pontuação na escala de humor ≥ 15
• O paciente tem histórico clinicamente documentado ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, histórico de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (p. risco de causar danos a si mesmo ou a outros) ou pacientes com transtornos de personalidade graves ativos (definidos de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais [DSM]-IV) não são elegíveis; pacientes com história de depressão maior controlada com terapia oral crônica são elegíveis desde que não tenham história de internação hospitalar, história de tentativa ou ideação de suicídio documentada e sejam tratados com um antidepressivo que não tenha exigido ajuste de dose em 6 semanas; pacientes com histórico de depressão que de outra forma seriam elegíveis devem ser avaliados por um profissional de saúde mental antes da inscrição se houver alguma incerteza quanto ao estado de sua saúde mental; Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo
• O paciente tem ≥ Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) grau 3 de ansiedade
• O paciente tem outra malignidade prévia ou concomitante (exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou outro câncer in situ adequadamente tratado, câncer gástrico ou GI precoce completamente ressecado por procedimentos de endoscopia ou qualquer outro câncer do qual o paciente tenha esteve livre de doença por ≥ 3 anos)
• O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
• O paciente está usando concomitantemente outro agente antineoplásico aprovado ou em investigação
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo para gonadotrofina coriônica humana (hCG) (> 5 mili-unidade internacional [mIU]/ mililitros); pacientes com hCG elevado na linha de base que é considerado relacionado ao tumor são elegíveis se os níveis de hCG não mostrarem a duplicação esperada quando repetidos 5-7 dias depois, ou a gravidez foi descartada por ultrassom vaginal

• Paciente que não deseja aplicar contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo:

  • Homens sexualmente ativos devem usar camisinha durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 16 semanas após a dose final do tratamento do estudo e não devem ter filhos nesse período, mas podem ser recomendados que procurem aconselhamento sobre a conservação de esperma; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de impedir a liberação da droga via fluido seminal
  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 4 semanas após a dose final do tratamento do estudo

  • A contracepção altamente eficaz é definida como:

    • Abstinência total: Quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis)
    • Esterilização feminina: tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado); (para mulheres do estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente)

    • Use uma combinação dos seguintes (ambos a+b):

      • a. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
      • b. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
      • c. Nota: métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetável e implantado) não são permitidos, pois o buparlisibe diminui a eficácia dos contraceptivos hormonais
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade adequada, história de sintomas vasomotores) ou ter sido submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas; para mulheres com amenorréia induzida por terapia, a ooforectomia ou medições seriadas do hormônio folículo estimulante (FSH) e/ou estradiol são necessárias para garantir o status pós-menopausa; Nota: A radiação ovariana ou o tratamento com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina ou acetato de leuprolida) não é permitido para indução de supressão ovariana
• Pacientes com história de envolvimento do sistema nervoso central por LLC ou que tenham leucemia prolinfocítica (PLL)
• Pacientes com hepatite B ou hepatite C conhecida (ativa ou portadora)
• Pacientes com diarreia ≥ CTCAE grau 2
• Pacientes que receberam quimioterapia oral ou IV ou terapia anticâncer direcionada ≤ 2 semanas (4 semanas para nitrosouréia, anticorpos ou mitomicina-C) antes da inclusão no estudo; os esteróides usados ​​para propriedades anticancerígenas devem ser reduzidos para 10 mg ou menos de prednisona (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes de iniciar a terapia
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor pan-seletivo de PI3K não são elegíveis