Buparlisibi ja ofatumumabi tai ibrutinibi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen krooninen lymfosyyttinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu B-solujen krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)/pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL) Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaisesti ja vähintään yksi seuraavista hoitoaiheista:

  • Progressiivinen sairaus tai merkittävä splenomegalia tai hepatomegalia
  • Anemia (hemoglobiini [Hgb] < 11 mg/dl) tai trombosytopenia (verihiutaleet < 100 000 /mm³)
  • Selittämätön painonpudotus, joka on yli 10 % kehon painosta edellisten 6 kuukauden aikana
  • Kuume > 100,5° F tai yöhikoilu yli 2 viikkoa ilman merkkejä infektiosta
  • Progressiivinen lymfosytoosi, jossa kasvu yli 50 % 2 kuukauden aikana tai kaksinkertaistumisaika alle 6 kuukautta
  • Merkittävä väsymys (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio [v] 4.03, luokka 2 tai korkeampi)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Vähintään yksi aikaisempi CLL/SLL-hoito; aiempi autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto on sallittu; potilaat eivät ehkä saa kroonista immunosuppressiivista hoitoa graft-versus-host -taudin (GVHD) vuoksi; potilaiden, jotka käyttävät vain suun kautta otettavia steroideja, on oltava suun kautta 10 mg tai vähemmän prednisonia (tai vastaavaa) päivittäin
• Aiempi hoito selektiivisellä fosfoinositidi-3-kinaasin (PI3K) estäjillä tai muilla B-solureseptoriin kohdistuvilla aineilla on sallittu
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu ibrutinibillä (tai millä tahansa Brutonin tyrosiinikinaasin [BTK] estäjillä), voivat saada ibrutinibillä esikäsiteltyä kohorttia niin kauan kuin aikaisempaa ibrutinibi- tai BTK-estäjähoitoa ei ole keskeytetty toksisuuden/haittatapahtuman vuoksi; ibrutinibin vähimmäisannosta ei ole olemassa; mikä tahansa aikaisempi annostelu sulkee potilaat aiemmin ibrutinibiä saamattomien kohorttiin ja edellyttää ilmoittautumista ibrutinibi esikäsitellyn kohorttiin
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) ja/tai kreatiniinipuhdistuma > 50 % normaalin alaraja
• Kokonaisbilirubiini ≤ normaalin yläraja (tai ≤ 1,5 x normaalin yläraja, jos esiintyy eläviä etäpesäkkeitä; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x normaalin yläraja suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, joka määritellään useiden konjugoimattoman hyperbilirubinemian jaksojen esiintyminen normaaleilla tuloksilla täydellisestä verenkuvasta [CBC] [mukaan lukien normaali retikulosyyttien määrä ja verikoe], normaalit maksan toimintakokeiden tulokset ja muiden myötävaikuttavien sairausprosessien puuttuminen diagnoosin aikaan
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ normaalin yläraja (tai < 3,0 x ULN, jos maksametastaaseja on)
• Seerumin lipaasi ≤ normaalin yläraja
• Seerumin amylaasi ≤ normaalin yläraja
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5
• Paastoglukoosi ≤ 120 mg/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/mm³
• Verihiutaleet ≥ 50 000/mm³
• Kalium normaaleissa rajoissa (suun kautta annettava lisäravinne on sallittu)
• Kalsium (korjattu albumiiniin) normaalirajoissa (suun kautta annettava lisäravinne on sallittu)
• Hemoglobiini A1c (HbA1c) ≤ 8 %
• Toipuminen aiempaan hoitoon liittyviin ≤ asteen 1 toksisiin vaikutuksiin
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen (ICF) ennen seulontatoimenpiteitä ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia
• Potilas pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen
• Diabetes mellitusta sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos he tarvitsevat vain suun kautta otettavia aineita ja heidän paastoverensokeriarvo on ≤ 120 mg/dl; potilaat, joilla on ollut diabetes mellitus ja jotka tarvitsevat päivittäistä pitkävaikutteista tai aterian aikana annettavaa insuliinia, eivät ole kelvollisia; potilaat, jotka ovat aiemmin tarvinneet hoitoa steroideista tai muista lääkkeistä johtuvaan hyperglykemiaan, ovat kelpoisia, kunhan he eivät ole tarvinneet insuliinia tai muuta suun kautta otettavaa lääkettä 2 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys jollekin buparlisibin apuaineelle
• Potilas, joka on saanut laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai joka ei ole toipunut 1. asteeseen tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (paitsi hiustenlähtö).
• Potilas ei ole toipunut 1. asteeseen tai parempaan (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) minkään aikaisemman antineoplastisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista
• Potilas saa parhaillaan lisääntyvää tai kroonista hoitoa (> 5 päivää) kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla, koska kortikosteroidien krooninen anto (> 5 päivää) voi indusoida sytokromi P450, perhe 3, alaperhe A, polypeptidi 4 (CYP3A4); katso myös kohta "samanaikainen lääkitys"; seuraavat kortikosteroidien käyttötavat ovat sallittuja: kerta-annokset; esim. tavallisella esilääkityksellä infuusiota varten; paikalliset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäiset); potilaat voivat ottaa 10 mg tai vähemmän (tai vastaavaa) suun kautta otettavaa prednisonia päivittäin

• Potilasta hoidetaan tutkimushoidon alussa millä tahansa seuraavista lääkkeistä:

  • Lääkkeet, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet
  • Lääkkeet, joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointes -oireita
  • Huomautus: potilaan on täytynyt lopettaa voimakkaiden induktorien käyttö vähintään viikon ajan ja voimakkaiden estäjien käyttö ennen hoidon aloittamista; vaihtaminen toiseen lääkkeeseen ennen tutkimushoidon aloittamista on sallittua
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariinista johdettua antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen; hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu
• Potilaat, joilla on muita samanaikaisia ​​vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, jotka tutkijan arvion mukaan olisivat vasta-aiheisia potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen (esim. aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio, krooninen aktiivinen hepatiitti, immuunipuutteinen, akuutti tai krooninen haimatulehdus, hallitsematon korkea verenpaine, interstitiaalinen keuhkosairaus jne.)
• Potilaalla on tiedossa HIV-infektio (testaus ei pakollinen)

• Potilailla on jokin seuraavista sydämen poikkeavuuksista:

  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV), dokumentoitu kardiomyopatia
    • Vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
  • Sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista
  • Epästabiili angina pectoris
  • Vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö
  • Oireinen perikardiitti
  • Korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) > 480 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG) (käyttäen QTcF-kaavaa)
• Saat tällä hetkellä hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai indusoida Torsades de Pointes, eikä hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) vajaatoiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
• Potilaan pistemäärä ≥ 12 Potilaan terveyskyselyssä (PHQ)-9
• Potilas valitsee vastaukseksi "1, 2 tai 3" PHQ-9-kyselylomakkeen kysymykseen numero 9, joka koskee itsemurha-ajatusten tai -ajatusten mahdollisuutta (riippumatta PHQ-9:n kokonaispistemäärästä)
• Potilaalla on yleistynyt ahdistuneisuushäiriö (GAD)-7 mielialaasteikon pistemäärä ≥ 15
• Potilaalla on lääketieteellisesti dokumentoitu tai aktiivinen vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, itsemurhayritys tai -ajatuksia tai murha-ajatuksia (esim. riski vahingoittaa itseään tai muita), tai potilaat, joilla on aktiivisia vakavia persoonallisuushäiriöitä (määritelty mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan [DSM]-IV mukaisesti), eivät ole tukikelpoisia. potilaat, joilla on ollut vaikea masennus, joka on saatu hallintaan kroonisella oraalisella hoidolla, ovat kelpoisia, jos heillä ei ole aiemmin ollut sairaalahoitoa sairaalahoidossa, heillä ei ole dokumentoituja itsemurhayrityksiä tai -ajatuksia ja heitä hoidetaan yhdellä masennuslääkkeellä, jonka annosta ei ole tarpeen muuttaa viikkoa; mielenterveysalan ammattilaisen tulee arvioida potilaat, joilla on aiemmin ollut masennusta ja jotka muutoin olisivat kelvollisia, ennen ilmoittautumista, jos heidän mielenterveyteensä on epävarmaa; Huomautus: potilaille, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei tule muuttaa viimeisten 6 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Potilaalla on ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) asteen 3 ahdistuneisuus
• Potilaalla on muu aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain (lukuun ottamatta seuraavia: asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai muu asianmukaisesti hoidettu in situ -syöpä, varhainen mahalaukun tai maha-suolikanavan syöpä, joka on poistettu kokonaan endoskopialla, tai mikä tahansa muu syöpä, josta potilaalla on ollut taudista vapaa ≥ 3 vuotta)
• Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta
• Potilas käyttää samanaikaisesti muuta hyväksyttyä tai tutkittavaa antineoplastista ainetta
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä (> 5 millikansainvälistä yksikköä [mIU]/ ml); potilaat, joilla on lähtötilanteessa kohonnut hCG, jonka katsotaan liittyvän kasvaimeen, ovat kelvollisia, jos hCG-tasot eivät osoita odotettua kaksinkertaistumista toistettaessa 5–7 päivää myöhemmin tai raskaus on suljettu pois emättimen ultraäänellä

• Potilas, joka ei ole halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja alla määritellyn keston ajan:

  • Seksuaalisesti aktiivisten miesten tulee käyttää kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana, mutta heitä voidaan suositella kysymään neuvoa siittiöiden säilyttämisestä. kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 4 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

  • Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

    • Täydellinen raittius: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa; (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä)
    • Naisten sterilointi: heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä); (naispuolisten tutkimushenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani)

    • Käytä yhdistelmää seuraavista (molemmat a+b):

      • a. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
      • b. Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/emättimen peräpuikko
      • c. Huomautus: hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. suun kautta, ruiskeena ja implantoituna) eivät ole sallittuja, koska buparlisibi heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa
• Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten; naisille, joilla on hoidon aiheuttama kuukautiset, munanpoisto tai follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja/tai estradiolin sarjamittaukset ovat tarpeen postmenopausaalisen tilan varmistamiseksi; Huomautus: Munasarjojen säteilyä tai hoitoa luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LH-RH) agonisteilla (gosereliiniasetaatti tai leuprolidiasetaatti) ei sallita munasarjojen suppression induktioon.
• Potilaat, joilla on ollut keskushermostoon liittyvää CLL:ää tai joilla on prolymfosyyttinen leukemia (PLL)
• Potilaat, joilla on tiedossa B- tai C-hepatiitti (aktiiviset tai kantajat)
• Potilaat, joilla on ripuli ≥ CTCAE-aste 2
• Potilaat, jotka ovat saaneet suun kautta tai suonensisäisesti kemoterapiaa tai kohdennettua syövän vastaista hoitoa ≤ 2 viikkoa (4 viikkoa nitrosourean, vasta-aineiden tai mitomysiini-C:n osalta) ennen tutkimukseen osallistumista; syöpää ehkäiseviin ominaisuuksiin käytettyjä steroideja on vähennettävä enintään 10 mg:aan prednisonia (tai vastaavaa) vähintään 2 viikon ajan ennen hoidon aloittamista
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa yleisselektiivisellä PI3K-estäjillä, eivät ole kelvollisia