Buparlisib i ofatumumab lub ibrutynib w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL)/chłoniaka z małych limfocytów (SLL) z komórek B zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z co najmniej jednym z następujących wskazań do leczenia:

  • Postępująca choroba lub znaczna splenomegalia lub hepatomegalia
  • Niedokrwistość (hemoglobina [Hgb] < 11 mg/dl) lub małopłytkowość (płytki krwi < 100 000 /mm³)
  • Niewyjaśniona utrata masy ciała przekraczająca 10% masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Gorączka > 100,5° F lub nocne poty trwające dłużej niż 2 tygodnie bez oznak infekcji
  • Postępująca limfocytoza, ze wzrostem przekraczającym 50% w okresie 2 miesięcy lub czasem podwojenia poniżej 6 miesięcy
  • Znaczne zmęczenie (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v] 4.03 stopień 2 lub wyższy)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Co najmniej jedna wcześniejsza terapia CLL/SLL; dozwolony jest wcześniejszy autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych; pacjenci nie mogą być poddawani przewlekłej terapii immunosupresyjnej z powodu choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD); pacjenci przyjmujący wyłącznie doustne steroidy muszą codziennie przyjmować doustnie 10 mg lub mniej prednizonu (lub jego odpowiednika)
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia selektywnym inhibitorem kinazy fosfoinozytydowej 3 (PI3K) lub innymi lekami ukierunkowanymi na receptor limfocytów B
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ibrutynibem (lub jakimkolwiek inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona [BTK]) kwalifikują się do kohorty wcześniej leczonej ibrutynibem, o ile wcześniejsza terapia ibrutynibem lub inhibitorem BTK nie została przerwana z powodu toksyczności/zdarzenia niepożądanego; nie ma minimalnej dawki ibrutynibu; jakiekolwiek wcześniejsze podanie dyskwalifikuje pacjentów z kohorty nieleczonych wcześniej ibrutynibem i będzie wymagać włączenia do kohorty wcześniej leczonej ibrutynibem
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) i/lub klirens kreatyniny > 50% dolna granica normy
• Bilirubina całkowita ≤ górna granica normy (lub ≤ 1,5 x górna granica normy, jeśli obecne są żywe przerzuty; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x górna granica normy z bilirubiną bezpośrednią w granicach normy u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta, zdefiniowanym jako obecność kilku epizodów niezwiązanej hiperbilirubinemii z prawidłowymi wynikami morfologii krwi (w tym prawidłowej liczby retikulocytów i rozmazu krwi), prawidłowymi wynikami badań czynności wątroby i brakiem innych procesów chorobowych przyczyniających się do rozpoznania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ górna granica normy (lub < 3,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Lipaza w surowicy ≤ górna granica normy
• Amylaza w surowicy ≤ górna granica normy
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5
• Stężenie glukozy na czczo ≤ 120 mg/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm³
• Płytki krwi ≥ 50 000/mm³
• Potas w granicach normy (dozwolona jest suplementacja doustna)
• Wapń (z uwzględnieniem albumin) w granicach normy (dozwolona jest suplementacja doustna)
• Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8%
• Powrót do toksyczności ≤ 1. stopnia związanej z wcześniejszą terapią
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
• Pacjent podpisał świadomą zgodę (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
• Pacjenci z cukrzycą kwalifikują się, jeśli wymagają jedynie leków doustnych i mają stężenie glukozy we krwi na czczo ≤ 120 mg/dl; pacjenci z cukrzycą w wywiadzie, którzy wymagają codziennej insuliny długodziałającej lub insuliny doposiłkowej, nie kwalifikują się; pacjenci, którzy wcześniej wymagali leczenia hiperglikemii spowodowanej sterydami lub innymi lekami, kwalifikują się, o ile nie wymagali insuliny ani żadnego innego środka doustnego w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem do badania

Kryteria wyłączenia:

• U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą buparlizybu
• Pacjent, który otrzymał radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub który nie powrócił do stopnia 1. lub wyższego w wyniku działań niepożądanych związanych z taką terapią (z wyjątkiem łysienia)
• Pacjent nie powrócił do stopnia 1 lub lepszego (z wyjątkiem łysienia) z powodu działań niepożądanych jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych
• Pacjent jest obecnie leczony w coraz większym stopniu lub przewlekle (> 5 dni) kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym, ponieważ przewlekłe podawanie kortykosteroidów (> 5 dni) może indukować cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4); patrz także punkt „leki towarzyszące”; dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki; np. ze standardową premedykacją do infuzji; zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe); pacjenci mogą przyjmować doustnie 10 mg lub mniej (lub odpowiednik) doustnego prednizonu dziennie

• Na początku badania pacjent jest leczony jednym z następujących leków:

  • Leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A4, w tym leki ziołowe
  • Leki o znanym ryzyku wywołania torsades de pointes
  • Uwaga: pacjent musi odstawić silne induktory przez co najmniej tydzień i musi odstawić silne inhibitory przed rozpoczęciem leczenia; zmiana na inny lek przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania jest dozwolona
• Pacjent obecnie otrzymuje warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób; dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
• Pacjenci, u których występują jednocześnie inne ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które w ocenie badacza stanowią przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym (np. czynna lub niekontrolowana ciężka infekcja, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, obniżona odporność, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi, śródmiąższowa choroba płuc itp.)
• Pacjent ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie nie jest obowiązkowe)

• Pacjent ma jedną z następujących nieprawidłowości serca:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca

    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association), udokumentowana kardiomiopatia
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%, co określono za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed włączeniem
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Poważna niekontrolowana arytmia serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia
  • Skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) (przy użyciu wzoru QTcF)
• Obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że mogą wydłużyć odstęp QT lub wywołać Torsades de Pointes, a leczenia nie można przerwać ani zamienić na inny lek przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjent uzyskał wynik ≥ 12 w kwestionariuszu Patient Health Questionnaire (PHQ)-9
• Pacjent wybiera odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 w kwestionariuszu PHQ-9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli lub myśli samobójczych (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9)
• Pacjent ma uogólnione zaburzenie lękowe (GAD) -7 wynik w skali nastroju ≥ 15
• Pacjent ma udokumentowany medycznie wywiad lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenię, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (np. ryzyko wyrządzenia krzywdy sobie lub innym) lub pacjenci z aktywnymi poważnymi zaburzeniami osobowości (zdefiniowanymi zgodnie z Diagnostycznym i Statystycznym Podręcznikiem Zaburzeń Psychicznych [DSM]-IV) nie kwalifikują się; pacjenci z ciężką depresją kontrolowaną przewlekłą terapią doustną w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że nie byli hospitalizowani w szpitalu, nie mieli udokumentowanych prób samobójczych lub myśli samobójczych i są leczeni jednym lekiem przeciwdepresyjnym, który nie wymagał dostosowania dawki w 6 tygodnie; pacjenci z depresją w wywiadzie, którzy w przeciwnym razie kwalifikowaliby się, powinni zostać poddani ocenie przez specjalistę ds. zdrowia psychicznego przed włączeniem do badania, jeśli istnieje jakakolwiek niepewność co do stanu ich zdrowia psychicznego; Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych terapii psychotropowej na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia badanym lekiem
• Pacjent ma lęk 3. stopnia ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Pacjent ma inny wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy (z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub inny odpowiednio leczony rak in situ, wczesny rak żołądka lub rak przewodu pokarmowego usunięty całkowicie za pomocą procedur endoskopowych lub jakikolwiek inny nowotwór, z którego pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata)
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
• Pacjent stosuje jednocześnie inny zatwierdzony lub badany lek przeciwnowotworowy
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) (> 5 milli-international unit [mIU]/ ml); pacjentki z wyjściową podwyższoną hCG, która została uznana za związaną z guzem, kwalifikują się, jeśli poziomy hCG nie wykazują oczekiwanego podwojenia przy powtórzeniu 5-7 dni później lub ciąża została wykluczona na podstawie USG pochwy

• Pacjentka, która nie chce stosować wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej:

  • Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka, ale można im zalecić zasięgnięcie porady w sprawie konserwacji nasienia; prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny
  • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  • Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    • Całkowita abstynencja: gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; (okresowa abstynencja [np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji)
    • Sterylizacja kobiet: przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
    • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie); (w przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta)

    • Użyj kombinacji poniższych (oba a + b):

      • A. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
      • B. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
      • C. Uwaga: hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane i implantowane) są niedozwolone, ponieważ buparlizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez); u kobiet z brakiem miesiączki wywołanym terapią konieczne jest wycięcie jajników lub seryjne pomiary hormonu folikulotropowego (FSH) i/lub estradiolu w celu zapewnienia stanu pomenopauzalnego; Uwaga: Naświetlanie jajników lub leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LH-RH) (octanem gosereliny lub octanem leuprolidu) nie jest dozwolone w celu wywołania supresji czynności jajników
• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie przez PBL lub z białaczką prolimfocytową (PLL)
• Pacjenci ze stwierdzonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (czynnym lub będącym nosicielami)
• Pacjenci z biegunką stopnia ≥ CTCAE 2
• Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię doustną lub dożylną lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 2 tygodnie (4 tygodnie w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed włączeniem do badania; sterydy stosowane ze względu na właściwości przeciwnowotworowe muszą być zmniejszane do 10 mg lub mniej prednizonu (lub odpowiednika) przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie selektywnym inhibitorem PI3K, nie kwalifikują się