Buparlisib e Ofatumumab o Ibrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una leucemia linfocitica cronica a cellule B (LLC)/linfoma a piccoli linfociti (LSL) confermata istologicamente secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) con almeno una delle seguenti indicazioni per il trattamento:

  • Malattia progressiva o marcata splenomegalia o epatomegalia
  • Anemia (emoglobina [Hgb] < 11 mg/dL) o trombocitopenia (piastrine < 100.000 /mm³)
  • Perdita di peso inspiegabile superiore al 10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti
  • Febbre > 100,5° Per sudorazioni notturne per più di 2 settimane senza evidenza di infezione
  • Linfocitosi progressiva, con un aumento superiore al 50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppio inferiore a 6 mesi
  • Affaticamento significativo (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] 4.03 grado 2 o superiore)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Almeno una precedente terapia per CLL/SLL; è consentito il precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche; i pazienti potrebbero non essere in terapia immunosoppressiva cronica per la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD); i pazienti che assumono solo steroidi orali devono assumere una dose orale di 10 mg o meno di prednisone (o equivalente) al giorno
• È consentita una precedente terapia con un inibitore selettivo della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) o altri agenti mirati al recettore delle cellule B
• I pazienti che sono stati precedentemente trattati con ibrutinib (o qualsiasi inibitore della tirosina chinasi di Bruton [BTK]) sono idonei per la coorte pretrattata con ibrutinib purché la precedente terapia con ibrutinib o con l'inibitore di BTK non sia stata interrotta a causa di tossicità/evento avverso; non esiste una dose minima di ibrutinib; qualsiasi precedente somministrazione escluderà i pazienti dalla coorte naïve a ibrutinib e richiederà l'arruolamento nella coorte pretrattata con ibrutinib
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e/o clearance della creatinina > 50% limite inferiore della norma
• Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (o ≤ 1,5 x limite superiore della norma se sono presenti metastasi vive; o bilirubina totale ≤ 3,0 x limite superiore della norma con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata, definita come presenza di diversi episodi di iperbilirubinemia non coniugata con risultati normali dell'emocromo completo [emocromo] [inclusi conta reticolocitaria normale e striscio di sangue], risultati normali dei test di funzionalità epatica e assenza di altri processi patologici concomitanti al momento della diagnosi)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ limite superiore della norma (o < 3,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Lipasi sierica ≤ limite superiore della norma
• Amilasi sierica ≤ limite superiore della norma
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5
• Glicemia a digiuno ≤ 120 mg/dL
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/mm³
• Piastrine ≥ 50.000/mm³
• Potassio entro limiti normali (è consentita l'integrazione orale)
• Calcio (corretto per l'albumina) entro limiti normali (è consentita l'integrazione orale)
• Emoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8%
• Recupero a tossicità di grado ≤ 1 associate alla precedente terapia
• Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in donne potenzialmente fertili
• Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di soddisfare i requisiti del protocollo
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• I pazienti con diabete mellito sono idonei se richiedono solo agenti orali e hanno una glicemia a digiuno ≤ 120 mg/dL; i pazienti con una storia di diabete mellito che necessitano di insulina giornaliera ad azione prolungata o durante i pasti non sono idonei; i pazienti che hanno precedentemente richiesto un trattamento per l'iperglicemia dovuta a steroidi o altri farmaci sono ammissibili purché non abbiano richiesto insulina o altri agenti orali entro 2 mesi prima dell'arruolamento nello studio

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di buparlisib
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (tranne l'alopecia)
• Il paziente non si è ripreso al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali
• Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento crescente o cronico (> 5 giorni) con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore, poiché la somministrazione cronica di corticosteroidi (> 5 giorni) può indurre il citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); vedere anche la sezione "medicinali concomitanti"; sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole; per esempio. con premedicazione standard per infusioni; applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray inalatori (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari); i pazienti possono assumere 10 mg o meno (o equivalente) di prednisone per via orale al giorno

• Il paziente è in trattamento all'inizio del trattamento in studio con uno dei seguenti farmaci:

  • Farmaci noti per essere forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A4, compresi i farmaci a base di erbe
  • Farmaci con un rischio noto di indurre torsioni di punta
  • Nota: il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima di iniziare il trattamento; è consentito il passaggio a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento in studio
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina, per il trattamento, la profilassi o altro; è consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Pazienti che presentano altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico (ad es. infezione grave attiva o non controllata, epatite cronica attiva, pancreatite immunocompromessa, acuta o cronica, ipertensione non controllata, malattia polmonare interstiziale, ecc.)
• Il paziente ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (test non obbligatorio)

• Il paziente presenta una delle seguenti anomalie cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica

    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association), cardiomiopatia documentata
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca grave incontrollata
  • Pericardite sintomatica
  • Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando la formula QTcF)
• Attualmente in trattamento con farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio
• - Paziente con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Il paziente ha un punteggio ≥ 12 nel questionario Patient Health Questionnaire (PHQ) -9
• Il paziente seleziona una risposta di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 del questionario PHQ-9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari o ideazione (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
• Il paziente ha un disturbo d'ansia generalizzato (GAD) -7 punteggio della scala dell'umore ≥ 15
• Il paziente ha una storia documentata dal punto di vista medico di episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (ad es. rischio di arrecare danno a se stessi o ad altri), o pazienti con gravi disturbi attivi di personalità (definiti secondo il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali [DSM]-IV) non sono ammissibili; i pazienti che hanno una storia di depressione maggiore controllata con terapia orale cronica sono ammissibili a condizione che non abbiano una storia di ricovero ospedaliero, storia di tentativo di suicidio documentato o ideazione e siano gestiti con un antidepressivo che non ha richiesto un aggiustamento della dose in 6 settimane; i pazienti con una storia di depressione che sarebbero altrimenti idonei dovrebbero essere valutati da un professionista della salute mentale prima dell'arruolamento in caso di incertezza riguardo allo stato della loro salute mentale; Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio
• Il paziente presenta ansia di grado 3 ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• - Il paziente ha altri tumori maligni precedenti o concomitanti (ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, o altro cancro in situ adeguatamente trattato, cancro gastrico o gastrointestinale in fase iniziale asportato completamente mediante procedure endoscopiche o qualsiasi altro tumore da cui il paziente ha libero da malattia da ≥ 3 anni)
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) (> 5 milli-unità internazionale [mIU]/ ml); i pazienti con livelli elevati di hCG al basale che si ritiene siano correlati al tumore sono idonei se i livelli di hCG non mostrano il raddoppio atteso quando ripetuti 5-7 giorni dopo, o la gravidanza è stata esclusa dall'ecografia vaginale

• Pazienti che non sono disposti ad applicare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito:

  • I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e non devono procreare in questo periodo, ma può essere raccomandato di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale
  • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 4 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio

  • La contraccezione altamente efficace è definita come:

    • Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)
    • Sterilizzazione femminile: aver subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato); (per i soggetti femminili dello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente)

    • Utilizzare una combinazione dei seguenti elementi (entrambi a+b):

      • UN. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
      • B. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
      • C. Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti in quanto buparlisib riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa; per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie ovariectomia o misurazioni seriali dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o dell'estradiolo per garantire lo stato postmenopausale; Nota: la radioterapia ovarica o il trattamento con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH) (goserelin acetato o leuprolide acetato) non è consentito per l'induzione della soppressione ovarica
• Pazienti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale da LLC o con leucemia prolinfocitica (PLL)
• Pazienti con epatite B o epatite C nota (attivi o portatori)
• Pazienti con diarrea di grado ≥ CTCAE 2
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia orale o endovenosa o terapia antitumorale mirata ≤ 2 settimane (4 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima dell'arruolamento nello studio; gli steroidi utilizzati per le proprietà antitumorali devono essere ridotti gradualmente a 10 mg o meno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane prima di iniziare la terapia
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PI3K pan-selettivo non sono idonei