Buparlisib y ofatumumab o ibrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (SLL) de células B confirmado histológicamente según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con al menos una de las siguientes indicaciones de tratamiento:

  • Enfermedad progresiva o marcada esplenomegalia o hepatomegalia
  • Anemia (hemoglobina [Hgb] < 11 mg/dL) o trombocitopenia (plaquetas < 100.000 /mm³)
  • Pérdida de peso inexplicable superior al 10% del peso corporal durante los 6 meses anteriores
  • Fiebre > 100.5° Sudores nocturnos durante más de 2 semanas sin evidencia de infección
  • Linfocitosis progresiva, con un aumento superior al 50% en un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de menos de 6 meses
  • Fatiga significativa (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v] 4.03 grado 2 o superior)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Al menos un tratamiento previo para CLL/SLL; se permite el trasplante de células madre autólogo o alogénico previo; los pacientes pueden no estar en terapia inmunosupresora crónica para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH); los pacientes que solo toman esteroides orales deben recibir una dosis oral de 10 mg o menos de prednisona (o equivalente) al día
• Se permite la terapia previa con un inhibidor selectivo de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) u otros agentes dirigidos al receptor de células B
• Los pacientes que han sido tratados previamente con ibrutinib (o cualquier inhibidor de la tirosina quinasa [BTK] de Bruton) son elegibles para la cohorte pretratada con ibrutinib siempre que la terapia previa con ibrutinib o inhibidor de BTK no se haya interrumpido debido a toxicidad/evento adverso; no existe una dosis mínima de ibrutinib; cualquier administración anterior descalificará a los pacientes para la cohorte sin tratamiento previo con ibrutinib y requerirá la inscripción en la cohorte pretratada con ibrutinib
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) y/o aclaramiento de creatinina > 50 % del límite inferior de la normalidad
• Bilirrubina total ≤ límite superior normal (o ≤ 1,5 x límite superior normal si hay metástasis vivas; o bilirrubina total ≤ 3,0 x límite superior normal con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado, que se define como presencia de varios episodios de hiperbilirrubinemia no conjugada con resultados normales del conteo sanguíneo completo [CBC] [incluido el conteo de reticulocitos y el frotis de sangre normales], resultados normales de las pruebas de función hepática y ausencia de otros procesos patológicos contribuyentes en el momento del diagnóstico)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ límite superior de lo normal (o < 3,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Lipasa sérica ≤ límite superior de lo normal
• Amilasa sérica ≤ límite superior de lo normal
• Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5
• Glucosa en ayunas ≤ 120 mg/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mm³
• Plaquetas ≥ 50.000/mm³
• Potasio dentro de los límites normales (se permite la suplementación oral)
• Calcio (corregido por albúmina) dentro de los límites normales (se permite la suplementación oral)
• Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8%
• Recuperación a toxicidades ≤ grado 1 asociadas con la terapia previa
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil
• El paciente ha firmado el consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con el requisito del protocolo
• El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Los pacientes con diabetes mellitus son elegibles si solo requieren agentes orales y tienen un nivel de glucosa en sangre en ayunas ≤ 120 mg/dL; los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus que requieren insulina diaria de acción prolongada o a la hora de las comidas no son elegibles; Los pacientes que previamente hayan requerido tratamiento para la hiperglucemia debido a esteroides u otros medicamentos son elegibles siempre que no hayan requerido insulina ni ningún otro agente oral dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción en el estudio.

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de buparlisib
• Paciente que haya recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (excepto alopecia)
• El paciente no se ha recuperado al grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica previa
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes
• El paciente actualmente está recibiendo tratamiento creciente o crónico (> 5 días) con corticosteroides u otro agente inmunosupresor, ya que la administración crónica de corticosteroides (> 5 días) puede inducir el citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4); ver también la sección "medicamentos concomitantes"; se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas; p.ej. con premedicación estándar para infusiones; aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares); los pacientes pueden tomar 10 mg o menos (o equivalente) de prednisona oral diariamente

• El paciente está siendo tratado al comienzo del tratamiento del estudio con cualquiera de los siguientes medicamentos:

  • Medicamentos conocidos por ser inhibidores o inductores fuertes de la isoenzima CYP3A4, incluidos los medicamentos a base de hierbas.
  • Fármacos con riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes
  • Nota: el paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes de iniciar el tratamiento; se permite cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio
• El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis o de otro modo; se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
• Pacientes que tienen otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que, a juicio del investigador, contraindicarían la participación del paciente en el estudio clínico (p. infección grave activa o no controlada, hepatitis crónica activa, inmunocompromiso, pancreatitis aguda o crónica, hipertensión arterial no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, etc.)
• El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (las pruebas no son obligatorias)

• Los pacientes tienen cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática

    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association), miocardiopatía documentada
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inscripción
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardíaca grave no controlada
  • Pericarditis sintomática
  • Intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección (usando la fórmula QTcF)
• Actualmente recibe tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• El paciente tiene una puntuación ≥ 12 en el cuestionario de salud del paciente (PHQ)-9 cuestionario
• El paciente selecciona una respuesta de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 en el cuestionario PHQ-9 con respecto a la posibilidad de pensamientos o ideas suicidas (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)
• El paciente tiene un Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG)-7 puntuación en la escala del estado de ánimo ≥ 15
• El paciente tiene antecedentes médicamente documentados o un episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (p. riesgo de hacerse daño a sí mismo o a otros), o los pacientes con trastornos graves de la personalidad activos (definidos de acuerdo con el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales [DSM]-IV) no son elegibles; Los pacientes que tienen antecedentes de depresión mayor que se controla con terapia oral crónica son elegibles siempre que no tengan antecedentes de hospitalización, antecedentes de intentos de suicidio documentados o ideas, y se manejen con un antidepresivo que no haya requerido ajuste de dosis en 6 semanas; los pacientes con antecedentes de depresión que de otro modo serían elegibles deben ser evaluados por un profesional de la salud mental antes de la inscripción si existe alguna duda con respecto al estado de su salud mental; Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.
• El paciente tiene ≥ criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) grado 3 de ansiedad
• El paciente tiene otras neoplasias malignas previas o concurrentes (excepto las siguientes: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente u otro cáncer in situ tratado adecuadamente, cáncer gástrico o GI temprano resecado completamente mediante procedimientos endoscópicos o cualquier otro cáncer del que el paciente haya tenido estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años)
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• El paciente está usando simultáneamente otro agente antineoplásico aprobado o en investigación
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva (> 5 mili-unidad internacional [mUI]/ ml); Las pacientes con hCG elevada al inicio del estudio que se considera que está relacionada con el tumor son elegibles si los niveles de hCG no muestran la duplicación esperada cuando se repiten 5 a 7 días después, o si se ha descartado el embarazo mediante ecografía vaginal.

• Paciente que no está dispuesta a aplicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante la duración definida a continuación:

  • Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante las 16 semanas posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período, pero se les puede recomendar que busquen asesoramiento sobre la conservación del esperma; los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal
  • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante al menos 4 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio.

  • La anticoncepción altamente eficaz se define como:

    • Abstinencia total: Cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto; (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)
    • Esterilización femenina: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
    • Esterilización de la pareja masculina (con la adecuada documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado); (para sujetos femeninos del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente)

    • Use una combinación de lo siguiente (ambos a+b):

      • a. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
      • b. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
      • C. Nota: los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado e implantado) no están permitidos ya que buparlisib disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas; para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se necesitan ooforectomía o mediciones seriadas de la hormona estimulante del folículo (FSH) y/o estradiol para asegurar el estado posmenopáusico; Nota: No se permite la radiación ovárica o el tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) para la inducción de la supresión ovárica
• Pacientes con antecedentes de compromiso del sistema nervioso central por CLL o que tienen leucemia prolinfocítica (PLL)
• Pacientes con hepatitis B o hepatitis C conocidas (activas o portadoras)
• Pacientes con diarrea ≥ CTCAE grado 2
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia oral o IV o terapia dirigida contra el cáncer ≤ 2 semanas (4 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de la inscripción en el estudio; los esteroides utilizados por sus propiedades anticancerígenas deben reducirse a 10 mg o menos de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de iniciar la terapia
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor panselectivo de PI3K no son elegibles