Buparlisib en Ofatumumab of Ibrutinib bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfocytisch lymfoom (SLL) hebben volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) met ten minste één van de volgende indicaties voor behandeling:

  • Progressieve ziekte of uitgesproken splenomegalie of hepatomegalie
  • Anemie (hemoglobine [Hgb] < 11 mg/dL) of trombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000 /mm³)
  • Onverklaarbaar gewichtsverlies van meer dan 10% van het lichaamsgewicht in de voorgaande 6 maanden
  • Koorts > 100,5° Voor meer dan 2 weken nachtelijk zweten zonder tekenen van infectie
  • Progressieve lymfocytose, met een toename van meer dan 50% over een periode van 2 maanden of een verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden
  • Aanzienlijke vermoeidheid (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v] 4.03 graad 2 of hoger)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• Ten minste één eerdere therapie voor CLL/SLL; voorafgaande autologe of allogene stamceltransplantatie is toegestaan; patiënten krijgen mogelijk geen chronische immunosuppressieve therapie voor graft-versus-hostziekte (GVHD); patiënten die alleen orale steroïden gebruiken, moeten dagelijks een orale dosis van 10 mg of minder prednison (of equivalent) krijgen
• Voorafgaande therapie met een selectieve fosfoinositide 3-kinase (PI3K)-remmer of andere B-celreceptor-targeting-middelen is toegestaan
• Patiënten die eerder zijn behandeld met ibrutinib (of een Bruton's tyrosinekinase [BTK]-remmer) komen in aanmerking voor het met ibrutinib voorbehandelde cohort zolang de eerdere behandeling met ibrutinib of BTK-remmer niet werd stopgezet vanwege toxiciteit/bijwerking; er is geen minimale dosis ibrutinib; elke eerdere toediening diskwalificeert patiënten voor het ibrutinib-naïeve cohort en vereist inschrijving in het voorbehandelde ibrutinib-cohort
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) en/of creatinineklaring > 50% ondergrens van normaal
• Totaal bilirubine ≤ bovengrens van normaal (of ≤ 1,5 x bovengrens van normaal als levende metastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x bovengrens van normaal met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert, dat wordt gedefinieerd als aanwezigheid van verschillende episodes van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met normale resultaten van volledig bloedbeeld [CBC]-telling [inclusief normaal aantal reticulocyten en bloeduitstrijkje], normale leverfunctietestresultaten en afwezigheid van andere bijdragende ziekteprocessen op het moment van diagnose)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ bovengrens van normaal (of < 3,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Serumlipase ≤ bovengrens van normaal
• Serumamylase ≤ bovengrens van normaal
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5
• Nuchtere glucose ≤ 120 mg/dL
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mm³
• Bloedplaatjes ≥ 50.000/mm³
• Kalium binnen normale grenzen (orale suppletie is toegestaan)
• Calcium (gecorrigeerd voor albumine) binnen normale grenzen (orale suppletie is toegestaan)
• Hemoglobine A1c (HbA1c) ≤ 8%
• Herstel tot ≤ graad 1 toxiciteit geassocieerd met eerdere therapie
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden
• De patiënt heeft de geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten
• Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden
• Patiënten met diabetes mellitus komen in aanmerking als ze alleen orale middelen nodig hebben en een nuchtere bloedglucose ≤ 120 mg/dL hebben; patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus die dagelijks langwerkende of maaltijdinsuline nodig hebben, komen niet in aanmerking; patiënten die eerder een behandeling voor hyperglykemie als gevolg van steroïden of andere medicijnen nodig hebben gehad, komen in aanmerking zolang ze geen insuline of een ander oraal middel nodig hebben binnen 2 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van buparlisib
• Patiënt die ≤ 4 weken radiotherapie heeft ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (behalve alopecia)
• Patiënt is niet hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie
• Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen
• Patiënt krijgt momenteel toenemende of chronische behandeling (> 5 dagen) met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum, aangezien chronische toediening van corticosteroïden (> 5 dagen) cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) kan induceren; zie ook rubriek "concomiterende medicatie"; de volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses; bijv. met standaard premedicatie voor infusies; plaatselijke toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire); patiënten mogen dagelijks 10 mg of minder (of equivalent) oraal prednison innemen

• Patiënt wordt aan het begin van de studiebehandeling behandeld met een van de volgende geneesmiddelen:

  • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A4, waaronder kruidengeneesmiddelen
  • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken
  • Opmerking: de patiënt moet gedurende ten minste één week sterke inductoren hebben gestaakt en sterke remmers hebben gestaakt voordat de behandeling wordt gestart; overstappen op een andere medicatie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is toegestaan
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins; therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
• Patiënten die tegelijkertijd andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen hebben die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie vormen voor deelname van patiënten aan de klinische studie (bijv. actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis, immuungecompromitteerde, acute of chronische pancreatitis, ongecontroleerde hoge bloeddruk, interstitiële longziekte, enz.)
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (testen niet verplicht)

• Patiënten hebben een van de volgende hartafwijkingen:

  • Symptomatisch congestief hartfalen

    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association), gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Linkerventrikelejectiefractie < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • Myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Instabiele angina pectoris
  • Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • Symptomatische pericarditis
  • Gecorrigeerd QT-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) > 480 msec op het screening-elektrocardiogram (ECG) (met behulp van de QTcF-formule)
• Wordt momenteel behandeld met medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt of torsades de pointes induceert, en de behandeling kan niet worden stopgezet of op een andere medicatie worden overgeschakeld voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
• Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
• Patiënt heeft een score ≥ 12 op de Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 vragenlijst
• Patiënt selecteert een antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 op de PHQ-9-vragenlijst met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten of -ideeën (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9)
• Patiënt heeft een gegeneraliseerde angststoornis (GAD)-7 stemmingsschaalscore ≥ 15
• Patiënt heeft een medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of een actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of -gedachten, of moordgedachten (bijv. risico om zichzelf of anderen schade toe te brengen), of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-IV) komen niet in aanmerking; patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige depressie die onder controle wordt gehouden met chronische orale therapie komen in aanmerking op voorwaarde dat ze geen voorgeschiedenis hebben van intramurale ziekenhuisopname, voorgeschiedenis van gedocumenteerde zelfmoordpogingen of -gedachten, en worden behandeld met één antidepressivum waarvoor geen dosisaanpassing nodig was in 6 weken; patiënten met een voorgeschiedenis van depressie die anders in aanmerking zouden komen, moeten voorafgaand aan de inschrijving worden beoordeeld door een beroepsbeoefenaar in de geestelijke gezondheidszorg als er enige onzekerheid bestaat over de status van hun geestelijke gezondheid; Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënt heeft ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 3 angst
• Patiënt heeft andere eerdere of gelijktijdige maligniteiten (behalve de volgende: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of andere adequaat behandelde in situ kanker, vroege maag- of maagdarmkanker die volledig is weggesneden door endoscopieprocedures of enige andere vorm van kanker waarvan de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij geweest)
• Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
• Patiënt gebruikt gelijktijdig een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd antineoplastisch middel
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest (> 5 milli-internationale eenheid [mIU]/ ml); patiënten met een verhoogd hCG bij aanvang waarvan wordt aangenomen dat het gerelateerd is aan de tumor, komen in aanmerking als de hCG-waarden niet de verwachte verdubbeling vertonen bij herhaling 5-7 dagen later, of zwangerschap is uitgesloten door vaginale echografie

• Patiënt die niet bereid is zeer effectieve anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende de duur zoals hieronder gedefinieerd:

  • Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en mogen tijdens deze periode geen kind verwekken, maar het kan worden aanbevolen om advies in te winnen over het bewaren van sperma; ook door gesteriliseerde mannen moet een condoom worden gebruikt om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

    • Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)
    • Vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat); (voor vrouwelijke proefpersonen moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt)

    • Gebruik een combinatie van het volgende (beide a+b):

      • A. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
      • B. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
      • C. Let op: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd en geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat buparlisib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva vermindert
• Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan; voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe, ovariëctomie of seriële metingen van follikelstimulerend hormoon (FSH) en/of oestradiol zijn nodig om postmenopauzale status te verzekeren; Opmerking: Ovariumbestraling of behandeling met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonist (gosereline-acetaat of leuprolide-acetaat) is niet toegestaan ​​voor inductie van ovariële onderdrukking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door CLL of die prolymfocytaire leukemie (PLL) hebben
• Patiënten met bekende hepatitis B of hepatitis C (actief of drager)
• Patiënten met diarree ≥ CTCAE graad 2
• Patiënten die orale of intraveneuze chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 2 weken (4 weken voor nitroso-ureum, antilichamen of mitomycine-C) voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben ondergaan; steroïden die worden gebruikt voor kankerbestrijdende eigenschappen moeten worden afgebouwd tot 10 mg of minder prednison (of equivalent) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van de therapie
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een pan-selectieve PI3K-remmer komen niet in aanmerking