Buparlisib og Ofatumumab eller Ibrutinib ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet B-celle kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatisk lymfom (SLL) i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier med minst én av følgende indikasjoner for behandling:

  • Progressiv sykdom eller markert splenomegali eller hepatomegali
  • Anemi (hemoglobin [Hgb] < 11 mg/dL) eller trombocytopeni (blodplater < 100 000 /mm³)
  • Uforklarlig vekttap over 10 % av kroppsvekten i løpet av de foregående 6 månedene
  • Feber > 100,5° F or nattesvette i mer enn 2 uker uten tegn på infeksjon
  • Progressiv lymfocytose, med en økning på over 50 % over en 2 måneders periode eller en doblingstid på mindre enn 6 måneder
  • Betydelig tretthet (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v] 4.03 grad 2 eller høyere)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
• Minst én tidligere behandling for CLL/SLL; tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantasjon er tillatt; pasienter er kanskje ikke på kronisk immunsuppressiv terapi for graft-versus-host disease (GVHD); Pasienter som kun bruker orale steroider må ha en oral dose på 10 mg eller mindre prednison (eller tilsvarende) daglig
• Tidligere behandling med en selektiv fosfoinositid 3-kinase (PI3K) hemmer eller andre B-celle reseptormålrettingsmidler er tillatt
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med ibrutinib (eller en hvilken som helst Brutons tyrosinkinase [BTK]-hemmer) er kvalifisert for den ibrutinib-forbehandlede kohorten så lenge tidligere behandling med ibrutinib eller BTK-hemmer ikke ble avbrutt på grunn av toksisitet/bivirkning; det er ingen minimumsdose av ibrutinib; enhver tidligere administrering vil diskvalifisere pasienter for den ibrutinib-naive kohorten og vil kreve innmelding til den ibrutinib-forbehandlede kohorten
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) og/eller kreatininclearance > 50 % nedre normalgrense
• Total bilirubin ≤ øvre normalgrense (eller ≤ 1,5 x øvre normalgrense hvis levende metastaser er tilstede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x øvre normalgrense med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom, som er definert som tilstedeværelse av flere episoder av ukonjugert hyperbilirubinemi med normale resultater fra fullstendig blodtelling [CBC] [inkludert normal retikulocytttelling og blodutstryk], normale leverfunksjonstestresultater og fravær av andre medvirkende sykdomsprosesser på diagnosetidspunktet)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ øvre normalgrense (eller < 3,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Serumlipase ≤ øvre normalgrense
• Serumamylase ≤ øvre normalgrense
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5
• Fastende glukose ≤ 120 mg/dL
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mm³
• Blodplater ≥ 50 000/mm³
• Kalium innenfor normale grenser (oralt tilskudd er tillatt)
• Kalsium (korrigert for albumin) innenfor normale grenser (oralt tilskudd er tillatt)
• Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8 %
• Gjenoppretting til ≤ grad 1 toksisitet assosiert med tidligere behandling
• Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før oppstart av studiebehandling hos kvinner i fertil alder
• Pasienten har signert informert samtykke (ICF) før noen screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkravet
• Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin
• Pasienter med diabetes mellitus er kvalifisert hvis de kun trenger orale midler og har et fastende blodsukker på ≤ 120 mg/dL; pasienter med diabetes mellitus i anamnesen som trenger daglig langtidsvirkende insulin eller insulin ved måltider er ikke kvalifisert; Pasienter som tidligere har krevd behandling for hyperglykemi på grunn av steroider eller andre medisiner er kvalifiserte så lenge de ikke har krevd insulin eller andre orale midler innen 2 måneder før studieregistrering

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i buparlisib
• Pasient som har mottatt bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntatt alopecia)
• Pasienten har ikke kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av noen tidligere antineoplastisk behandling
• Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger
• Pasienten mottar for tiden økende eller kronisk behandling (> 5 dager) med kortikosteroider eller et annet immunsuppressivt middel, da kronisk administrering av kortikosteroider (> 5 dager) kan indusere cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4); se også avsnittet "samtidig medisinering"; følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser; f.eks. med standard premedisinering for infusjoner; topiske applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære); Pasienter kan ta 10 mg eller mindre (eller tilsvarende) oral prednison daglig

• Pasienten blir behandlet ved start av studiebehandling med noen av følgende legemidler:

  • Legemidler kjent for å være sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A4, inkludert urtemedisiner
  • Legemidler med kjent risiko for å indusere Torsades de Pointes
  • Merk: Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst én uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingen startes; bytte til en annen medisin før start av studiebehandling er tillatt
• Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulanter, for behandling, profylakse eller annet; behandling med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
• Pasienter som har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien (f. aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon, kronisk aktiv hepatitt, immunkompromittert, akutt eller kronisk pankreatitt, ukontrollert høyt blodtrykk, interstitiell lungesykdom, etc.)
• Pasienten har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (testing ikke obligatorisk)

• Pasienter har noen av følgende hjerteabnormaliteter:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt

    • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV), dokumentert kardiomyopati
    • Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før innskrivning
  • Ustabil angina pectoris
  • Alvorlig ukontrollert hjertearytmi
  • Symptomatisk perikarditt
  • Korrigert QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 480 msek på screening-elektrokardiogrammet (EKG) (ved hjelp av QTcF-formelen)
• Får for tiden behandling med medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin
• Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienten har en score ≥ 12 på spørreskjemaet Pasient Health Questionnaire (PHQ)-9
• Pasienten velger et svar på "1, 2 eller 3" på spørsmål nummer 9 på PHQ-9 spørreskjemaet angående potensiale for selvmordstanker eller ideer (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)
• Pasienten har en generalisert angstlidelse (GAD)-7 stemningsskala score ≥ 15
• Pasienten har en medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller selvmordstanker, eller drapstanker (f. risiko for å skade seg selv eller andre), eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser (definert i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-IV) er ikke kvalifisert; Pasienter som har en historie med alvorlig depresjon som er kontrollert med kronisk oral terapi er kvalifisert forutsatt at de ikke har noen historie med innleggelse på sykehus, historie med dokumenterte selvmordsforsøk eller tanker, og behandles med ett antidepressivum som ikke har krevd dosejustering i 6 uker; pasienter med en historie med depresjon som ellers ville vært kvalifisert, bør evalueres av en psykisk helsepersonell før innmelding hvis det er usikkerhet angående statusen til deres mentale helse; Merk: for pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste 6 ukene før start av studiemedikamentet
• Pasienten har ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
• Pasienten har annen tidligere eller samtidig malignitet (bortsett fra følgende: adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, eller annen adekvat behandlet in situ-kreft, tidlig gastrisk eller GI-kreft resekert fullstendig ved endoskopi eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri i ≥ 3 år)
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke
• Pasienten bruker samtidig andre godkjente eller undersøkende antineoplastiske midler
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG) (> 5 milli-internasjonal enhet [mIU]/ ml); Pasienter med forhøyet hCG ved baseline som vurderes å være relatert til svulsten er kvalifisert hvis hCG-nivåene ikke viser den forventede doblingen når de gjentas 5-7 dager senere, eller graviditet har blitt utelukket av vaginal ultralyd

• Pasient som ikke er villig til å bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor:

  • Seksuelt aktive menn bør bruke kondom under samleie mens de tar medikamenter og i 16 uker etter siste dose av studiebehandlingen og bør ikke bli far til barn i denne perioden, men kan anbefales å søke råd om bevaring av sæd; Det kreves at kondom også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske
  • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom minst 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen

  • Svært effektiv prevensjon er definert som enten:

    • Total avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget; (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder)
    • Kvinnelig sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet); (for kvinnelige forsøkspersoner bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten)

    • Bruk en kombinasjon av følgende (begge a+b):

      • en. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
      • b. Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
      • c. Merk: hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert og implantert) er ikke tillatt da buparlisib reduserer effektiviteten av hormonelle prevensjonsmidler
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden; for kvinner med terapiindusert amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger av follikkelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol nødvendig for å sikre postmenopausal status; Merk: Ovarial stråling eller behandling med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tillatt for induksjon av ovariesuppresjon
• Pasienter med en historie med involvering av sentralnervesystemet av CLL eller som har prolymfocytisk leukemi (PLL)
• Pasienter med kjent hepatitt B eller hepatitt C (aktiv eller bærere)
• Pasienter med diaré ≥ CTCAE grad 2
• Pasienter som har mottatt oral eller IV kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ≤ 2 uker (4 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før studieregistrering; steroider som brukes for anti-kreftegenskaper, må trappes ned til 10 mg eller mindre prednison (eller tilsvarende) i minst 2 uker før behandlingsstart
• Pasienter som tidligere har fått behandling med en pan-selektiv PI3K-hemmer er ikke kvalifisert