Buparlisib und Ofatumumab oder Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologisch bestätigte chronische lymphatische B-Zell-Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit mindestens einer der folgenden Indikationen für eine Behandlung haben:

  • Fortschreitende Erkrankung oder ausgeprägte Splenomegalie oder Hepatomegalie
  • Anämie (Hämoglobin [Hgb] < 11 mg/dl) oder Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100.000 /mm³)
  • Unerklärlicher Gewichtsverlust von mehr als 10 % des Körpergewichts in den letzten 6 Monaten
  • Fieber > 100,5° Für Nachtschweiß über mehr als 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von mehr als 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Verdoppelungszeit von weniger als 6 Monaten
  • Erhebliche Müdigkeit (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v] 4.03 Grad 2 oder höher)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Mindestens eine vorherige Therapie für CLL/SLL; Eine vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation ist zulässig. Patienten erhalten möglicherweise keine chronische immunsuppressive Therapie wegen der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD); Patienten, die nur orale Steroide einnehmen, müssen täglich eine orale Dosis von 10 mg oder weniger Prednison (oder Äquivalent) einnehmen
• Eine vorherige Therapie mit einem selektiven Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Inhibitor oder anderen B-Zell-Rezeptor-Targeting-Wirkstoffen ist zulässig
• Patienten, die zuvor mit Ibrutinib (oder einem anderen Bruton-Tyrosinkinase-[BTK]-Inhibitor) behandelt wurden, sind für die mit Ibrutinib vorbehandelte Kohorte geeignet, sofern die vorherige Ibrutinib- oder BTK-Inhibitor-Therapie nicht aufgrund von Toxizität/unerwünschtem Ereignis abgebrochen wurde; es gibt keine Mindestdosis von Ibrutinib; Jede vorherige Verabreichung führt zum Ausschluss von Patienten aus der Ibrutinib-naiven Kohorte und erfordert die Aufnahme in die Ibrutinib-vorbehandelte Kohorte
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und/oder Kreatinin-Clearance > 50 % Untergrenze des Normalwerts
• Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (oder ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebendmetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts mit direktem Bilirubin im Normalbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom, das definiert ist als Vorliegen mehrerer Episoden unkonjugierter Hyperbilirubinämie mit normalen Ergebnissen des großen Blutbildes [CBC] (einschließlich normaler Retikulozytenzahl und Blutausstrich), normalen Leberfunktionstestergebnissen und Fehlen anderer beitragender Krankheitsprozesse zum Zeitpunkt der Diagnose)
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) ≤ Obergrenze des Normalwerts (oder < 3,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Serumlipase ≤ Obergrenze des Normalwerts
• Serumamylase ≤ Obergrenze des Normalwerts
• International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5
• Nüchternglukose ≤ 120 mg/dl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mm³
• Blutplättchen ≥ 50.000/mm³
• Kalium im Normbereich (orale Nahrungsergänzung ist erlaubt)
• Kalzium (korrigiert um Albumin) innerhalb normaler Grenzen (orale Ergänzung ist zulässig)
• Hämoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8 %
• Erholung auf Toxizitäten ≤ Grad 1 im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie
• Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten
• Der Patient kann orale Medikamente schlucken und behalten
• Patienten mit Diabetes mellitus sind berechtigt, wenn sie nur orale Medikamente benötigen und einen Nüchternblutzucker von ≤ 120 mg/dl haben; Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, die täglich langwirksames Insulin oder Insulin zu den Mahlzeiten benötigen, sind nicht berechtigt; Patienten, die zuvor eine Behandlung wegen Hyperglykämie aufgrund von Steroiden oder anderen Medikamenten benötigt haben, sind berechtigt, sofern sie innerhalb von 2 Monaten vor Studieneinschluss kein Insulin oder andere orale Wirkstoffe benötigt haben

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Buparlisib
• Patient, der ≤ 4 Wochen lang eine Weitfeld-Strahlentherapie oder ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung erhalten hat oder der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (außer Alopezie) nicht bis zum Grad 1 oder besser erholt hat
• Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht bis zum Grad 1 oder besser erholt (außer Alopezie).
• Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt
• Der Patient erhält derzeit eine zunehmende oder chronische Behandlung (> 5 Tage) mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum, da eine chronische Verabreichung von Kortikosteroiden (> 5 Tage) Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) induzieren kann; siehe auch Abschnitt „Begleitmedikation“; Folgende Anwendungen von Kortikosteroiden sind zulässig: Einzeldosen; z.B. mit Standardprämedikation für Infusionen; topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär); Patienten können täglich 10 mg oder weniger (oder das Äquivalent) orales Prednison einnehmen

• Der Patient wird zu Beginn der Studie mit einem der folgenden Medikamente behandelt:

  • Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 sind, einschließlich pflanzlicher Arzneimittel
  • Arzneimittel mit einem bekannten Risiko, Torsades de Pointes auszulösen
  • Hinweis: Der Patient muss starke Induktoren mindestens eine Woche lang abgesetzt haben und starke Inhibitoren vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben; Die Umstellung auf ein anderes Medikament vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes Antikoagulans auf Cumarin-Basis zur Behandlung, Prophylaxe oder zu anderen Zwecken. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (NMH) oder Fondaparinux ist zulässig
• Patienten, die gleichzeitig an anderen schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen leiden, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würden (z. aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, chronisch aktive Hepatitis, immungeschwächte, akute oder chronische Pankreatitis, unkontrollierter Bluthochdruck, interstitielle Lungenerkrankung usw.)
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Tests sind nicht obligatorisch).

• Der Patient weist eine der folgenden Herzanomalien auf:

  • Symptomatische Herzinsuffizienz

    • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association), dokumentierter Kardiomyopathie
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der Einschreibung
  • Instabile Angina pectoris
  • Schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Symptomatische Perikarditis
  • Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) (unter Verwendung der QTcF-Formel)
• Sie erhalten derzeit eine Behandlung mit Medikamenten, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes auszulösen, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption des Studienmedikaments erheblich beeinträchtigen kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Der Patient hat im Fragebogen „Patient Health Questionnaire (PHQ)-9“ eine Punktzahl von ≥ 12
• Der Patient wählt eine Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 im PHQ-9-Fragebogen bezüglich der Möglichkeit von Suizidgedanken oder -gedanken (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9).
• Der Patient hat einen Stimmungsskalenwert ≥ 15 für die generalisierte Angststörung (GAD)-7
• Der Patient hat eine medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder eine aktive schwere depressive Episode, eine bipolare Störung (I oder II), eine Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (z. B. Risiko, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert gemäß dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-IV) sind nicht teilnahmeberechtigt; Patienten mit einer schweren Depression in der Vorgeschichte, die mit chronischer oraler Therapie kontrolliert werden kann, kommen in Frage, vorausgesetzt, sie waren in der Vergangenheit nicht stationär im Krankenhaus, hatten in der Vergangenheit keine dokumentierten Suizidversuche oder Suizidgedanken und werden mit einem Antidepressivum behandelt, für das keine Dosisanpassung erforderlich war Wochen; Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte, die ansonsten in Frage kämen, sollten vor der Einschreibung von einem Psychologen untersucht werden, wenn Unsicherheit hinsichtlich ihres psychischen Gesundheitszustands besteht; Hinweis: Bei Patienten mit psychotropen Behandlungen, die zu Studienbeginn laufen, sollten die Dosis und der Zeitplan innerhalb der letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden
• Der Patient hat Angstzustände ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3
• Der Patient leidet an einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung (mit Ausnahme der folgenden: ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder anderer ausreichend behandelter in situ-Krebs, Magen- oder Magen-Darm-Krebs im Frühstadium, der durch Endoskopieverfahren vollständig entfernt wurde, oder jede andere Krebsart, an der der Patient leidet seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei)
• Der Patient hat in der Vergangenheit die medizinische Behandlung nicht eingehalten oder war nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen
• Der Patient verwendet gleichzeitig ein anderes zugelassenes oder in der Erprobung befindliches antineoplastisches Mittel
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven Labortest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) (> 5 Milli-Internationale Einheiten [mIU]/ ml); Patienten mit erhöhtem hCG zu Studienbeginn, das vermutlich mit dem Tumor in Zusammenhang steht, kommen in Frage, wenn die hCG-Werte bei Wiederholung 5–7 Tage später nicht die erwartete Verdoppelung zeigen oder eine Schwangerschaft durch vaginalen Ultraschall ausgeschlossen wurde

• Patient, der nicht bereit ist, während der Studie und während der unten definierten Dauer eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden:

  • Sexuell aktive Männer sollten beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom verwenden und in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Es kann jedoch empfohlen werden, sich bezüglich der Spermienkonservierung beraten zu lassen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern
  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und bis mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden

  • Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

    • Völlige Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt; (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung)
    • Sterilisation der Frau: mindestens sechs Wochen vor der Studienmedikation eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt haben; im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde
    • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat); (Bei weiblichen Probanden sollte der vasektomierte männliche Partner der alleinige Partner für diesen Patienten sein.)

    • Verwenden Sie eine Kombination aus Folgendem (beide a+b):

      • A. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
      • B. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
      • C. Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z.B. oral, injiziert und implantiert) sind nicht zulässig, da Buparlisib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgerecht, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische beidseitige Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) durchgeführt wurde; Bei Frauen mit therapiebedingter Amenorrhoe sind eine Oophorektomie oder serielle Messungen des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und/oder Östradiols erforderlich, um den postmenopausalen Status sicherzustellen; Hinweis: Eine Bestrahlung der Eierstöcke oder eine Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LH-RH) (Goserelinacetat oder Leuprolidacetat) ist zur Induktion der Eierstocksuppression nicht zulässig
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Beteiligung des Zentralnervensystems durch CLL oder mit prolymphozytischer Leukämie (PLL)
• Patienten mit bekannter Hepatitis B oder Hepatitis C (aktiv oder Träger)
• Patienten mit Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2
• Patienten, die ≤ 2 Wochen (4 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Studieneinschluss eine orale oder intravenöse Chemotherapie oder eine gezielte Krebstherapie erhalten haben; Steroide, die zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden, müssen vor Beginn der Therapie mindestens 2 Wochen lang auf 10 mg oder weniger Prednison (oder ein Äquivalent) reduziert werden
• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem panselektiven PI3K-Inhibitor erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt