Buparlisib et Ofatumumab ou Ibrutinib dans le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (SLL) confirmé histologiquement selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) avec au moins une des indications de traitement suivantes :

  • Maladie évolutive ou splénomégalie ou hépatomégalie marquée
  • Anémie (hémoglobine [Hgb] < 11 mg/dL) ou thrombocytopénie (plaquettes < 100 000 /mm³)
  • Perte de poids inexpliquée supérieure à 10 % du poids corporel au cours des 6 derniers mois
  • Fièvres > 100,5° F ou sueurs nocturnes pendant plus de 2 semaines sans signe d'infection
  • Lymphocytose progressive, avec une augmentation supérieure à 50 % sur une période de 2 mois ou un temps de doublement inférieur à 6 mois
  • Fatigue importante (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 4.03 grade 2 ou supérieur)
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Au moins un traitement antérieur pour LLC/SLL ; une greffe antérieure de cellules souches autologues ou allogéniques est autorisée ; les patients peuvent ne pas être sous traitement immunosuppresseur chronique pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD); les patients qui ne prennent que des stéroïdes oraux doivent recevoir une dose orale de 10 mg ou moins de prednisone (ou équivalent) par jour
• Un traitement antérieur avec un inhibiteur sélectif de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ou d'autres agents ciblant les récepteurs des lymphocytes B est autorisé
• Les patients qui ont déjà été traités par l'ibrutinib (ou tout inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton [BTK]) sont éligibles pour la cohorte prétraitée par l'ibrutinib tant que le traitement antérieur par l'ibrutinib ou l'inhibiteur de la BTK n'a pas été interrompu en raison d'une toxicité/d'un événement indésirable ; il n'y a pas de dose minimale d'ibrutinib ; toute administration antérieure disqualifiera les patients de la cohorte naïve à l'ibrutinib et nécessitera l'inscription dans la cohorte prétraitée à l'ibrutinib
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et/ou clairance de la créatinine > 50 % de la limite inférieure de la normale
• Bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (ou ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale si des métastases vivantes sont présentes ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x limite supérieure de la normale avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté, qui est défini comme présence de plusieurs épisodes d'hyperbilirubinémie non conjuguée avec des résultats normaux d'une numération globulaire complète [NFS] [y compris une numération réticulocytaire et un frottis sanguin normaux], des résultats d'examens de la fonction hépatique normaux et l'absence d'autres processus pathologiques contributifs au moment du diagnostic)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ limite supérieure de la normale (ou < 3,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Lipase sérique ≤ limite supérieure de la normale
• Amylase sérique ≤ limite supérieure de la normale
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5
• Glycémie à jeun ≤ 120 mg/dL
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000/mm³
• Plaquettes ≥ 50 000/mm³
• Potassium dans les limites normales (la supplémentation orale est autorisée)
• Calcium (corrigé pour l'albumine) dans les limites normales (la supplémentation orale est autorisée)
• Hémoglobine A1c (HbA1c) ≤ 8%
• Récupération des toxicités ≤ grade 1 associées à un traitement antérieur
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez les femmes en âge de procréer
• Le patient a signé le consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole
• Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Les patients atteints de diabète sucré sont éligibles s'ils n'ont besoin que d'agents oraux et ont une glycémie à jeun ≤ 120 mg/dL ; les patients ayant des antécédents de diabète sucré qui ont besoin quotidiennement d'insuline à action prolongée ou prandiale ne sont pas éligibles ; les patients qui ont déjà eu besoin d'un traitement pour l'hyperglycémie due à des stéroïdes ou à d'autres médicaments sont éligibles tant qu'ils n'ont pas eu besoin d'insuline ou de tout autre agent oral dans les 2 mois précédant l'inscription à l'étude

Critère d'exclusion:

• Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients du buparlisib
• Patient ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à une telle thérapie (sauf l'alopécie)
• Le patient n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (sauf l'alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs
• Le patient reçoit actuellement un traitement croissant ou chronique (> 5 jours) avec des corticoïdes ou un autre agent immunosuppresseur, car l'administration chronique de corticoïdes (> 5 jours) peut induire le cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4); voir également la rubrique "médicaments concomitants" ; les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques ; par exemple. avec prémédication standard pour les perfusions ; applications topiques (p. ex., éruption cutanée), pulvérisations inhalées (p. ex., maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (p. ex., intra-articulaires); les patients peuvent prendre 10 mg ou moins (ou l'équivalent) de prednisone par voie orale par jour

• Le patient est traité au début du traitement à l'étude avec l'un des médicaments suivants :

  • Médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4, y compris les médicaments à base de plantes
  • Médicaments à risque connu d'induire des torsades de pointes
  • Remarque : le patient doit avoir arrêté les inducteurs puissants depuis au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant de débuter le traitement ; le passage à un autre médicament avant le début du traitement de l'étude est autorisé
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre ; un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
• Les patients qui ont d'autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indiqueraient la participation du patient à l'étude clinique (par ex. infection grave active ou non contrôlée, hépatite chronique active, immunodéprimé, pancréatite aiguë ou chronique, hypertension artérielle non contrôlée, pneumopathie interstitielle, etc.)
• Le patient a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non obligatoire)

• Les patients présentent l'une des anomalies cardiaques suivantes :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique

    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association), cardiomyopathie documentée
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %, déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie cardiaque grave non contrôlée
  • Péricardite symptomatique
  • Intervalle QT corrigé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) (en utilisant la formule QTcF)
• Recevant actuellement un traitement avec des médicaments qui présentent un risque connu de prolonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude
• Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Le patient a un score ≥ 12 au questionnaire Patient Health Questionnaire (PHQ)-9
• Le patient sélectionne une réponse de "1, 2 ou 3" à la question numéro 9 du questionnaire PHQ-9 concernant le potentiel de pensées ou d'idéations suicidaires (indépendamment du score total du PHQ-9)
• Le patient a un score d'échelle d'humeur de trouble d'anxiété généralisée (GAD)-7 ≥ 15
• Le patient a des antécédents médicalement documentés ou un épisode dépressif majeur actif, un trouble bipolaire (I ou II), un trouble obsessionnel-compulsif, une schizophrénie, des antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire ou d'idéation meurtrière (par ex. risque de se faire du mal ou de faire du mal à autrui), ou les patients atteints de troubles graves actifs de la personnalité (définis selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM]-IV) ne sont pas éligibles ; les patients qui ont des antécédents de dépression majeure contrôlée par un traitement oral chronique sont éligibles à condition qu'ils n'aient pas d'antécédents d'hospitalisation, d'antécédents documentés de tentative de suicide ou d'idées, et qu'ils soient pris en charge avec un antidépresseur qui n'a pas nécessité d'ajustement de dose dans 6 semaines; les patients ayant des antécédents de dépression qui seraient autrement éligibles doivent être évalués par un professionnel de la santé mentale avant l'inscription s'il existe une incertitude concernant l'état de leur santé mentale ; Remarque : pour les patients avec des traitements psychotropes en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés dans les 6 semaines précédant le début du médicament à l'étude
• Le patient a ≥ Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) anxiété de grade 3
• Le patient a d'autres tumeurs malignes antérieures ou concomitantes (à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou autre cancer in situ correctement traité, cancer gastrique ou gastro-intestinal précoce réséqué complètement par endoscopie ou tout autre cancer dont le patient a sans maladie depuis ≥ 3 ans)
• Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
• Le patient utilise simultanément un autre agent antinéoplasique approuvé ou expérimental
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) (> 5 milli-unité internationale [mUI]/ mL); les patientes présentant une hCG élevée au départ jugée liée à la tumeur sont éligibles si les taux d'hCG ne montrent pas le doublement attendu lorsqu'ils sont répétés 5 à 7 jours plus tard, ou si une grossesse a été exclue par échographie vaginale

• Patient qui n'est pas disposé à appliquer une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant toute la durée définie ci-dessous :

  • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période, mais il peut être recommandé de demander conseil sur la conservation du sperme ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal
  • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude

  • Une contraception hautement efficace est définie comme :

    • Abstinence totale : Lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)
    • Stérilisation féminine : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
    • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat); (pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient)

    • Utilisez une combinaison des éléments suivants (les deux a+b) :

      • un. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
      • b. Méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
      • c. Remarque : les méthodes de contraception hormonale (par ex. oraux, injectés et implantés) ne sont pas autorisés car le buparlisib diminue l'efficacité des contraceptifs hormonaux
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines ; pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, une ovariectomie ou des mesures en série de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou de l'estradiol sont nécessaires pour garantir le statut post-ménopausique ; Remarque : La radiothérapie ovarienne ou le traitement avec un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) (acétate de goséréline ou acétate de leuprolide) n'est pas autorisé pour l'induction de la suppression ovarienne
• Patients ayant des antécédents d'atteinte du système nerveux central par la LLC ou atteints de leucémie prolymphocytaire (LPL)
• Patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C connue (actifs ou porteurs)
• Patients souffrant de diarrhée ≥ CTCAE grade 2
• Patients ayant reçu une chimiothérapie orale ou IV ou un traitement anticancéreux ciblé ≤ 2 semaines (4 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant l'inscription à l'étude ; les stéroïdes utilisés pour leurs propriétés anticancéreuses doivent être réduits à 10 mg ou moins de prednisone (ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement
• Les patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur pan-sélectif de PI3K ne sont pas éligibles