Бупарлисиб и офатумумаб или ибрутиниб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфолейкозом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ) в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и по крайней мере с одним из следующих показаний к лечению:

  • Прогрессирующее заболевание или выраженная спленомегалия или гепатомегалия
  • Анемия (гемоглобин [Hgb] < 11 мг/дл) или тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/мм³)
  • Необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% от массы тела за предшествующие 6 мес.
  • Лихорадка > 100,5° F или ночная потливость в течение более 2 недель без признаков инфекции
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением более чем на 50% в течение 2 месяцев или временем удвоения менее 6 месяцев
  • Значительная утомляемость (Национальный институт рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 4.03, класс 2 или выше)
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• По крайней мере, одна предшествующая терапия ХЛЛ/СЛЛ; допускается предварительная трансплантация аутологичных или аллогенных стволовых клеток; пациенты могут не получать хроническую иммуносупрессивную терапию по поводу реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ); пациенты, принимающие только пероральные стероиды, должны ежедневно получать пероральную дозу преднизолона (или его эквивалента) 10 мг или меньше.
• Разрешена предварительная терапия селективным ингибитором фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) или другими агентами, воздействующими на В-клеточные рецепторы.
• Пациенты, которые ранее лечились ибрутинибом (или любым ингибитором тирозинкиназы Брутона [BTK]), имеют право на участие в группе предварительного лечения ибрутинибом, если предыдущая терапия ибрутинибом или ингибитором BTK не была прекращена из-за токсичности/нежелательного явления; нет минимальной дозы ибрутиниба; любое предшествующее введение приведет к дисквалификации пациентов из когорты, ранее не получавших ибрутиниб, и потребует зачисления в когорту, предварительно получавшую ибрутиниб.
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) и/или клиренс креатинина > 50% нижней границы нормы
• Общий билирубин ≤ верхней границы нормы (или ≤ 1,5 x верхней границы нормы, если присутствуют живые метастазы; или общий билирубин ≤ 3,0 x верхней границы нормы с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера, который определяется как наличие нескольких эпизодов неконъюгированной гипербилирубинемии с нормальными результатами общего анализа крови [CBC] (включая нормальный уровень ретикулоцитов и мазок крови), нормальными результатами функциональных тестов печени и отсутствием других сопутствующих болезненных процессов на момент постановки диагноза)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ верхней границы нормы (или < 3,0 x ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
• Липаза сыворотки ≤ верхней границы нормы
• Амилаза сыворотки ≤ верхней границы нормы
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5
• Глюкоза натощак ≤ 120 мг/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм³
• Тромбоциты ≥ 50 000/мм³
• Калий в пределах нормы (разрешен пероральный прием)
• Кальций (с поправкой на альбумин) в пределах нормы (разрешен пероральный прием)
• Гемоглобин A1c (HbA1c) ≤ 8%
• Восстановление до ≤ 1 степени токсичности, связанной с предшествующей терапией
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у женщин с потенциалом деторождения
• Пациент подписал информированное согласие (ICF) до выполнения каких-либо процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.
• Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства
• Пациенты с сахарным диабетом имеют право на участие, если им требуются только пероральные препараты и уровень глюкозы в крови натощак ≤ 120 мг/дл; пациенты с сахарным диабетом в анамнезе, которым требуется ежедневный инсулин длительного действия или инсулин перед едой, не имеют права; пациенты, которым ранее требовалось лечение гипергликемии из-за стероидов или других лекарств, имеют право на участие, если им не требовался инсулин или какой-либо другой пероральный агент в течение 2 месяцев до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ бупарлисиба.
• Пациенты, получавшие лучевую терапию с широким полем ≤ 4 недель или лучевую терапию с ограниченным полем для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не выздоровевшие до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции)
• Пациент не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов.
• В настоящее время пациент получает увеличивающееся или постоянное лечение (> 5 дней) кортикостероидами или другим иммунодепрессантом, поскольку длительное введение кортикостероидов (> 5 дней) может индуцировать цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4 (CYP3A4); см. также раздел «Сопутствующее лечение»; разрешены следующие применения кортикостероидов: однократные дозы; например со стандартной премедикацией для инфузий; местное применение (например, при сыпи), спреи для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные); пациенты могут принимать 10 мг или меньше (или эквивалент) перорального преднизолона в день

• Пациент получает лечение в начале исследуемого лечения любым из следующих препаратов:

  • Лекарственные препараты, известные как сильные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4, включая растительные препараты.
  • Препараты с известным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию
  • Примечание: пациент должен прекратить прием сильных индукторов как минимум на одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала лечения; переход на другой препарат до начала исследуемого лечения разрешен
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, полученный из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом; разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом
• Пациенты с другими сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, которые, по мнению исследователя, противопоказали бы участие пациента в клиническом исследовании (например, активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, хронический активный гепатит, иммунодефицит, острый или хронический панкреатит, неконтролируемое высокое кровяное давление, интерстициальное заболевание легких и т. д.)
• У пациента имеется известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не является обязательным)

• Пациенты имеют любую из следующих сердечных аномалий:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность

    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), подтвержденная кардиомиопатия
    • Фракция выброса левого желудочка < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до включения в исследование
  • Нестабильная стенокардия
  • Серьезная неконтролируемая сердечная аритмия
  • Симптоматический перикардит
  • Скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) (по формуле QTcF)
• В настоящее время проходит лечение лекарством, которое имеет известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Пациент имеет балл ≥ 12 по опроснику здоровья пациента (PHQ)-9.
• Пациент выбирает ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9 анкеты PHQ-9 относительно потенциальных суицидальных мыслей или идей (независимо от общего балла PHQ-9).
• У пациента генерализованное тревожное расстройство (ГТР)-7 баллов по шкале настроения ≥ 15
• У пациента в анамнезе имеется подтвержденный медицинскими данными или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (например, риск причинения вреда себе или другим), или пациенты с активными тяжелыми расстройствами личности (определяемыми в соответствии с Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам [DSM]-IV) не имеют права; пациенты с большой депрессией в анамнезе, которая контролируется хронической пероральной терапией, имеют право на участие, при условии, что у них нет истории госпитализации в стационар, истории документированных попыток или мыслей о самоубийстве, и их лечат одним антидепрессантом, который не требует коррекции дозы в 6 недели; пациенты с депрессией в анамнезе, которые в противном случае соответствовали бы критериям, должны быть обследованы специалистом в области психического здоровья до включения в исследование, если есть какие-либо сомнения в отношении состояния их психического здоровья; Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до начала приема исследуемого препарата.
• У пациента тревожность ≥ 3 степени по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE)
• У пациента имеется другое предшествовавшее или сопутствующее злокачественное новообразование (за исключением следующего: адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, или другой адекватно пролеченный рак in situ, ранний рак желудка или желудочно-кишечного тракта, полностью резецированный с помощью процедур эндоскопии, или любой другой рак, от которого у пациента отсутствие заболевания в течение ≥ 3 лет)
• Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
• Пациент одновременно использует другое одобренное или исследуемое противоопухолевое средство.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (> 5 милли-международных единиц [мМЕ]/ мл); пациенты с повышенным уровнем ХГЧ на исходном уровне, который, как считается, связан с опухолью, подходят, если уровни ХГЧ не показывают ожидаемого удвоения при повторении через 5-7 дней или беременность была исключена с помощью вагинального УЗИ.

• Пациент, который не желает применять высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение всего периода, как определено ниже:

  • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата, и в этот период им не следует заводить ребенка, но им может быть рекомендовано обратиться за советом по сохранению спермы; презерватив необходимо использовать также мужчинам, перенесшим вазэктомию, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
  • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.

  • Высокоэффективная контрацепция определяется как:

    • Полное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)
    • Женская стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
    • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте); (для субъектов исследования женского пола партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента)

    • Используйте комбинацию из следующего (оба a+b):

      • а. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
      • б. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
      • в. Примечание: методы гормональной контрацепции (например, перорально, инъекционно и имплантировано) не разрешены, поскольку бупарлисиб снижает эффективность гормональных контрацептивов
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад; для женщин с аменореей, вызванной терапией, необходимы овариэктомия или серийные измерения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола для подтверждения постменопаузального статуса; Примечание. Облучение яичников или лечение агонистами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГ-РГ) (ацетат гозерелина или ацетат лейпролида), не разрешены для индукции подавления функции яичников.
• Пациенты с поражением центральной нервной системы в анамнезе ХЛЛ или с пролимфоцитарным лейкозом (ПЛЛ)
• Пациенты с известным гепатитом В или гепатитом С (активные или носители)
• Пациенты с диареей ≥ степени 2 по CTCAE
• Пациенты, которые получали пероральную или внутривенную химиотерапию или таргетную противораковую терапию ≤ 2 недель (4 недели для нитромочевины, антител или митомицина-C) до включения в исследование; стероиды, используемые для противораковых свойств, должны быть снижены до 10 мг или менее преднизолона (или эквивалента) в течение как минимум 2 недель до начала терапии.
• Пациенты, ранее получавшие лечение панселективным ингибитором PI3K, не подходят.