재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 환자 치료에 있어 부팔리십 및 오파투무맙 또는 이브루티닙

포함 기준:

• 환자는 세계보건기구(WHO) 기준에 따라 조직학적으로 확인된 B세포 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL)이 있어야 하며 다음 치료 적응증 중 하나 이상이 있어야 합니다.

  • 진행성 질환 또는 현저한 비장 비대 또는 간 비대
  • 빈혈(헤모글로빈[Hgb] < 11mg/dL) 또는 혈소판 감소증(혈소판 < 100,000/mm³)
  • 지난 6개월 동안 체중의 10%를 초과하는 원인 불명의 체중 감소
  • 발열 > 100.5° F 또는 감염의 증거 없이 2주 이상 야간 발한
  • 진행성 림프구 증가증, 2개월 동안 50% 초과 증가 또는 6개월 미만의 배가 시간
  • 상당한 피로(National Cancer Institute[NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events[CTCAE] 버전[v] 4.03 등급 2 이상)
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-2
• CLL/SLL에 대한 적어도 하나의 이전 요법; 사전 자가 또는 동종이계 줄기 세포 이식이 허용됩니다. 환자는 이식편대숙주병(GVHD)에 대한 만성 면역억제 요법을 받고 있지 않을 수 있습니다. 경구 스테로이드만 사용하는 환자는 매일 10mg 이하의 프레드니손(또는 이에 상응하는 용량)을 경구 투여해야 합니다.
• 선택적 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제 또는 기타 B 세포 수용체 표적 제제를 사용한 선행 요법이 허용됩니다.
• 이전에 이브루티닙(또는 임의의 브루톤 티로신 키나아제[BTK] 억제제)으로 치료받은 적이 있는 환자는 이전 이브루티닙 또는 BTK 억제제 요법이 독성/부작용으로 인해 중단되지 않은 한 이브루티닙 전처리 코호트에 적합합니다. 이브루티닙의 최소 용량은 없습니다. 모든 이전 투여는 이브루티닙-나이브 코호트에 대한 환자 자격을 박탈하고 이브루티닙 전처리 코호트에 등록해야 합니다.
• 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN) 및/또는 크레아티닌 청소율 > 정상 하한 50%
• 총 빌리루빈 ≤ 정상 상한치(또는 살아있는 전이가 있는 경우 ≤ 1.5 x 정상 상한치; 또는 다음과 같이 잘 기록된 길버트 증후군 환자에서 직접 빌리루빈이 정상 범위 내인 경우 총 빌리루빈 ≤ 3.0 x 정상 상한치) 전체 혈구 수[CBC] 수[정상 망상적혈구 수 및 혈액 도말 포함], 정상 간 기능 검사 결과 및 진단 당시 다른 원인이 되는 질병 과정의 부재에서 정상 결과와 함께 비결합 고빌리루빈혈증의 여러 에피소드의 존재)
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)/알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 정상 상한(또는 간 전이가 있는 경우 < 3.0 x ULN)
• 혈청 리파아제 ≤ 정상 상한
• 혈청 아밀라아제 ≤ 정상 상한
• 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5
• 공복 혈당 ≤ 120 mg/dL
• 절대 호중구 수 ≥ 1000/mm³
• 혈소판 ≥ 50,000/mm³
• 정상 범위 내 칼륨(경구 보충 허용)
• 정상 범위 내의 칼슘(알부민에 대해 보정됨)(경구 보충이 허용됨)
• 헤모글로빈 A1c(HbA1c) ≤ 8%
• 이전 요법과 관련된 ≤ 1등급 독성으로의 회복
• 가임 여성에서 연구 치료를 시작하기 전 72시간 이내에 혈청 임신 검사 음성
• 환자는 스크리닝 절차를 수행하기 전에 사전 동의서(ICF)에 서명했으며 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있습니다.
• 환자는 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있습니다.
• 진성 당뇨병 환자는 경구 제제만 필요하고 공복 혈당이 120mg/dL 이하인 경우 자격이 있습니다. 매일 지속형 또는 식사 시간 인슐린을 필요로 하는 진성 당뇨병 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다. 이전에 스테로이드 또는 기타 약물로 인해 고혈당증 치료가 필요했던 환자는 연구 등록 전 2개월 이내에 인슐린 또는 기타 경구 제제가 필요하지 않은 한 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 환자는 buparlisib의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있습니다.
• 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 4주 동안 광역 방사선 요법 또는 완화를 위한 제한적 방사선 요법을 ≤ 2주 받았거나 그러한 요법의 관련 부작용으로부터 등급 1 이상으로 회복되지 않은 환자(탈모 제외)
• 환자가 이전 항신생물 요법의 관련 부작용으로부터 등급 1 이상(탈모 제외)으로 회복되지 않았습니다.
• 환자는 연구 약물을 시작하기 전 14일 이내에 대수술을 받았거나 주요 부작용에서 회복되지 않았습니다.
• 코르티코스테로이드의 만성 투여(> 5일)가 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩타이드 4(CYP3A4)를 유도할 수 있기 때문에 환자는 현재 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제로 증가 또는 만성 치료(> 5일)를 받고 있습니다. "병용 약물" 섹션도 참조하십시오. 다음과 같은 코르티코스테로이드 사용이 허용됩니다. 예를 들어 주입을 위한 표준 전처치; 국소 적용(예: 발진), 흡입 스프레이(예: 폐쇄성 기도 질환), 점안액 또는 국소 주사(예: 관절 내); 환자는 매일 10mg 이하(또는 등가물)의 경구 프레드니손을 복용할 수 있습니다.

• 환자는 연구 치료 시작 시 다음 약물 중 하나로 치료를 받고 있습니다.

  • 동종효소 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물(한약제 포함)
  • Torsades de Pointes를 유발하는 알려진 위험이 있는 약물
  • 참고: 환자는 최소 1주일 동안 강력한 유도제를 중단하고 치료를 시작하기 전에 강력한 억제제를 중단해야 합니다. 연구 치료를 시작하기 전에 다른 약물로 전환하는 것이 허용됩니다.
• 환자는 현재 치료, 예방 또는 기타 목적으로 와파린 또는 기타 쿠마린 유래 항응고제를 투여받고 있습니다. 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 폰다파리눅스를 사용한 요법이 허용됩니다.
• 연구자의 판단에 따라 임상 연구에 환자 참여를 금하는 다른 동시 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 상태를 가진 환자(예: 활동성 또는 조절되지 않는 중증 감염, 만성 활동성 간염, 면역 저하, 급성 또는 만성 췌장염, 조절되지 않는 고혈압, 간질성 폐질환 등)
• 환자는 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 병력이 있는 것으로 알려져 있습니다(검사가 필수는 아님).

• 환자는 다음과 같은 심장 이상이 있습니다.

  • 증상이 있는 울혈성 심부전

    • 문서화된 울혈성 심부전(뉴욕심장협회 기능 분류 III-IV)의 병력, 문서화된 심근병증
    • MUGA(Multiple Gated Acquisition) 스캔 또는 ECHO(Echocardiogram)에 의해 결정된 좌심실 박출률 < 50%
  • 심근경색 ≤ 등록 전 6개월
  • 불안정 협심증
  • 조절되지 않는 심각한 심장 부정맥
  • 증상이 있는 심낭염
  • 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용하여 수정된 QT 간격 > 스크리닝 심전도(ECG)에서 480msec(QTcF 공식 사용)
• 현재 QT 간격을 연장하거나 Torsades de Pointes를 유발하는 것으로 알려진 위험이 있는 약물로 치료를 받고 있으며 연구 약물을 시작하기 전에 치료를 중단하거나 다른 약물로 전환할 수 없습니다.
• 환자는 위장관(GI) 기능 장애 또는 연구 약물의 흡수를 크게 변경할 수 있는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 소장 절제술)이 있습니다.
• 환자는 환자 건강 설문지(PHQ)-9 설문지에서 ≥ 12점을 받았습니다.
• 환자는 자살 생각 또는 생각의 가능성에 관한 PHQ-9 설문지의 9번 질문에 대해 "1, 2 또는 3"의 응답을 선택합니다(PHQ-9의 총점과 무관).
• 환자가 전신 불안 장애(GAD)-7 기분 척도 점수 ≥ 15인 경우
• 환자는 활동성 주요 우울 삽화, 양극성 장애(I 또는 II), 강박 장애, 정신분열증, 자살 시도 또는 관념 또는 살인 관념(예: 자신이나 타인에게 해를 끼칠 위험이 있음) 또는 활성 중증 성격 장애(정신 장애 진단 및 통계 편람[DSM]-IV에 따라 정의됨)가 있는 환자는 자격이 없습니다. 만성 경구 요법으로 조절되는 주요 우울증 병력이 있는 환자는 입원 환자 입원 병력, 문서화된 자살 시도 또는 관념의 병력이 없고 6에서 용량 조절이 필요하지 않은 항우울제로 관리되는 경우 적격입니다. 주; 자격이 되는 우울증 병력이 있는 환자는 정신 건강 상태가 불확실한 경우 등록 전에 정신 건강 전문가의 평가를 받아야 합니다. 참고: 베이스라인에서 향정신성 치료가 진행 중인 환자의 경우, 연구 약물 시작 전 6주 이내에 용량과 일정을 수정해서는 안 됩니다.
• 환자가 ≥ CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 3 불안을 가짐
• 환자에게 다른 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 경우(다음은 제외: 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 또는 적절하게 치료된 기타 제자리 암, 내시경 절차로 완전히 절제된 조기 위암 또는 위장관 암 또는 환자에게 발생한 다른 암) ≥ 3년 동안 질병이 없었음)
• 환자는 의료 요법에 대한 비순응 또는 동의를 부여할 수 없는 이력이 있습니다.
• 환자는 다른 승인되었거나 조사 중인 항종양제를 동시에 사용하고 있습니다.
• 임신 또는 수유(수유) 여성, 여기서 임신은 임신 후부터 임신이 끝날 때까지의 여성 상태로 정의되며 양성 인간 융모막 성선 자극 호르몬(hCG) 실험실 테스트(> 5밀리-인터내셔널 단위[mIU]/ mL); 기준선에서 종양과 관련이 있다고 판단되는 hCG 상승 환자는 hCG 수치가 5-7일 후 반복했을 때 예상되는 배가를 나타내지 않거나 질 초음파로 임신이 배제된 경우 적격입니다.

• 연구 동안 및 아래에 정의된 기간 동안 매우 효과적인 피임법을 적용할 의향이 없는 환자:

  • 성적으로 활동적인 남성은 약물을 복용하는 동안 및 연구 치료의 최종 투여 후 16주 동안 성교 중에 콘돔을 사용해야 하며 이 기간 동안 아이를 낳지 않아야 하지만 정자 보존에 대한 조언을 구하도록 권장될 수 있습니다. 정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 정관 수술을 받은 남성도 콘돔을 사용해야 합니다.
  • 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임 여성은 연구 기간 동안 및 연구 치료제의 최종 투여 후 최소 4주 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.

  • 매우 효과적인 피임법은 다음 중 하나로 정의됩니다.

    • 완전한 금욕: 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우; (주기적 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)
    • 여성 불임 수술: 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않음) 또는 난관 결찰술을 받았음; 난소절제술 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함
    • 남성 파트너 불임 수술(사정액에 정자가 없다는 적절한 정관 절제술 후 문서 포함) (여성 연구 피험자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너여야 함)

    • 다음 조합을 사용합니다(a+b 둘 다).

      • ㅏ. 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치
      • 비. 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡)
      • 씨. 참고: 호르몬 피임법(예: 경구, 주사 및 이식)은 buparlisib이 호르몬 피임약의 효과를 감소시키므로 허용되지 않습니다.
• 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 최소 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 포함 또는 제외)을 받은 적이 있습니다. 치료로 인한 무월경 여성의 경우 난소 절제술 또는 난포 자극 호르몬(FSH) 및/또는 에스트라디올의 일련의 측정이 폐경 후 상태를 보장하기 위해 필요합니다. 참고: 난소 방사선 또는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LH-RH) 작용제(고세렐린 아세테이트 또는 류프로라이드 아세테이트)를 사용한 치료는 난소 억제 유도에 허용되지 않습니다.
• CLL에 의한 중추신경계 침범 병력이 있거나 전림프구성 백혈병(PLL)이 있는 환자
• B형 간염 또는 C형 간염이 알려진 환자(활동성 또는 보인자)
• 설사 ≥ CTCAE 2등급 환자
• 연구 등록 전 ≤ 2주(니트로소우레아, 항체 또는 미토마이신-C의 경우 4주)에 경구 또는 IV 화학요법 또는 표적 항암 요법을 받은 환자; 항암 특성에 사용되는 스테로이드는 치료를 시작하기 최소 2주 전에 10mg 이하의 프레드니손(또는 이와 동등한 것)으로 감량해야 합니다.
• 이전에 범 선택적 PI3K 억제제로 치료를 받은 환자는 자격이 없습니다.