Buparlisib 和 Ofatumumab 或 Ibrutinib 治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者

纳入标准：

• 根据世界卫生组织 (WHO) 标准，患者必须患有经组织学证实的 B 细胞慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)，且至少具有以下治疗适应症之一：

  • 进行性疾病或明显的脾肿大或肝肿大
  • 贫血（血红蛋白 [Hgb] < 11 mg/dL）或血小板减少症（血小板 < 100,000 /mm³）
  • 在过去 6 个月内无法解释的体重减轻超过体重的 10%
  • 发烧 > 100.5° F 或盗汗超过 2 周但无感染迹象
  • 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加超过 50% 或在不到 6 个月的时间内翻倍
  • 显着疲劳（美国国家癌症研究所 [NCI] 不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v] 4.03 2 级或更高）
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 至少接受过一种 CLL/SLL 既往治疗；允许先前的自体或同种异体干细胞移植；患者可能未接受移植物抗宿主病 (GVHD) 的慢性免疫抑制治疗；仅使用口服类固醇的患者必须每天口服 10 毫克或更少的泼尼松（或等效药物）
• 允许先前使用选择性磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 抑制剂或其他 B 细胞受体靶向剂进行治疗
• 既往接受过依鲁替尼（或任何布鲁顿氏酪氨酸激酶 [BTK] 抑制剂）治疗的患者有资格参加依鲁替尼预处理队列，只要之前的依鲁替尼或 BTK 抑制剂治疗未因毒性/不良事件而中断；伊布替尼没有最低剂量；任何先前的给药都会使患者失去参加 ibrutinib 初治队列的资格，并且需要在 ibrutinib 预处理队列中注册
• 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 和/或肌酐清除率 > 50% 正常下限
• 总胆红素≤正常上限（如果存在活转移，则≤1.5 x 正常上限；或总胆红素≤ 3.0 x 正常上限，且直接胆红素在正常范围内且有充分记录的吉尔伯特综合征患者，其定义为存在数次非结合高胆红素血症发作，全血细胞计数 [CBC] 计数结果正常 [包括正常网织红细胞计数和血涂片]，肝功能检查结果正常，并且在诊断时没有其他相关疾病过程）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 正常上限（或 < 3.0 x ULN，如果存在肝转移）
• 血清脂肪酶≤正常值上限
• 血清淀粉酶≤正常值上限
• 国际标准化比值（INR）≤1.5
• 空腹血糖 ≤ 120 mg/dL
• 中性粒细胞绝对计数≥1000/mm³
• 血小板≥50,000/mm³
• 钾在正常范围内（允许口服补充）
• 正常范围内的钙（针对白蛋白校正）（允许口服补充剂）
• 糖化血红蛋白（HbA1c）≤8%
• 恢复到 ≤ 与先前治疗相关的 1 级毒性
• 有生育能力的女性在开始研究治疗前 72 小时内血清妊娠试验阴性
• 患者在执行任何筛选程序之前已签署知情同意书 (ICF)，并且能够遵守协议要求
• 患者能够吞咽并保留口服药物
• 如果糖尿病患者仅需要口服药物且空腹血糖≤120 mg/dL，则符合条件；有糖尿病病史但需要每日长效胰岛素或进餐时胰岛素的患者不符合条件；先前因类固醇或其他药物而需要治疗高血糖症的患者只要在参加研究前 2 个月内不需要胰岛素或任何其他口服药物，就符合资格

排除标准：

• 患者已知对 buparlisib 的任何赋形剂过敏
• 在开始研究药物之前接受宽视野放射治疗≤4周或有限视野放射治疗≤2周或尚未从此类治疗的相关副作用（脱发除外）恢复到1级或更好
• 患者尚未从任何先前抗肿瘤治疗的相关副作用中恢复到 1 级或更好（脱发除外）
• 患者在开始研究药物前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复
• 患者目前正在接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂的递增治疗或长期治疗（> 5 天），因为皮质类固醇的长期给药（> 5 天）可诱导细胞色素 P450，家族 3，亚家族 A，多肽 4 (CYP3A4)；另见“合并用药”部分；允许使用以下皮质类固醇：单剂量；例如使用标准的输液术前用药；局部应用（例如，皮疹）、吸入喷雾剂（例如，阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如，关节内）；患者可能每天服用 10 毫克或更少（或等量）的口服泼尼松

• 患者在研究治疗开始时正在接受以下任何药物的治疗：

  • 已知是同工酶 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂的药物，包括草药
  • 具有诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物
  • 注意：患者必须停用强诱导剂至少一周，并且必须在开始治疗前停用强抑制剂；允许在开始研究治疗之前换用不同的药物
• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂，用于治疗、预防或其他目的；允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素治疗
• 患有其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况的患者，根据研究者的判断，这些状况将禁止患者参与临床研究（例如 活动性或不受控制的严重感染、慢性活动性肝炎、免疫功能低下、急性或慢性胰腺炎、不受控制的高血压、间质性肺病等）
• 患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（非强制性检测）

• 患者有以下任何一种心脏异常：

  • 症状性充血性心力衰竭

    • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV），心肌病
    • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 < 50%
  • 心肌梗死 ≤ 入组前 6 个月
  • 不稳定型心绞痛
  • 严重的不受控制的心律失常
  • 症状性心包炎
  • 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 在筛查心电图 (ECG) 上校正的 QT 间期 > 480 毫秒（使用 QTcF 公式）
• 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物治疗，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物
• 患者有胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
• 患者在患者健康问卷 (PHQ)-9 问卷中的得分≥ 12
• 患者选择“1、2 或 3”回答 PHQ-9 问卷中关于潜在的自杀念头或想法的问题 9（独立于 PHQ-9 的总分）
• 患者有广泛性焦虑症 (GAD)-7 情绪量表评分 ≥ 15
• 患者有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁发作、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念（例如 有伤害自己或他人的风险）或患有严重人格障碍（根据精神障碍诊断和统计手册 [DSM]- IV 定义）的患者不符合资格；有重度抑郁症病史并通过长期口服治疗得到控制的患者符合资格，前提是他们没有住院史、自杀未遂史或自杀意念史，并且使用一种抗抑郁药治疗，该药在 6 年内不需要调整剂量周；如果对有抑郁症病史的患者的心理健康状况存在任何不确定性，则应在入组前由心理健康专业人员进行评估；注意：对于基线时正在进行精神药物治疗的患者，剂量和时间表不应在研究药物开始前的前 6 周内修改
• 患者有 ≥ 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3 级焦虑
• 患者既往或同时患有其他恶性肿瘤（以下除外：经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或其他经过充分治疗的原位癌，通过内窥镜手术完全切除的早期胃癌或胃肠道癌，或患者患有的任何其他癌症）无病≥3年）
• 患者有不遵守医疗方案或无法同意的历史
• 患者同时使用其他已批准或正在研究的抗肿瘤药物
• 孕妇或哺乳期妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，通过人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室检测阳性（> 5 毫国际单位 [mIU]/毫升）；如果 hCG 水平在 5-7 天后重复时未显示预期的倍增，或者阴道超声已排除妊娠，则被判断与肿瘤相关的基线 hCG 升高的患者符合条件

• 不愿在研究期间和通过以下定义的持续时间应用高效避孕的患者：

  • 性活跃的男性应在服药期间性交时和研究治疗药物最后一剂后 16 周内使用避孕套，在此期间不应生育，但可能建议寻求精子保护方面的建议；输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物
  • 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，必须在研究期间和最后一剂研究治疗后至少 4 周内使用高效避孕措施

  • 高效避孕被定义为：

    • 完全禁欲：当这符合受试者的首选和通常的生活方式时； （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法）
    • 女性绝育：在接受研究治疗之前至少六周进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术；在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时
    • 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）； （对于女性研究对象，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣）

    • 使用以下组合（a+b）：

      • A。放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
      • b.避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
      • C。注意：激素避孕方法（例如 不允许口服、注射和植入），因为 buparlisib 会降低激素避孕药的有效性
• 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）；对于因治疗引起的闭经的女性，需要进行卵巢切除术或连续测量促卵泡激素 (FSH) 和/或雌二醇，以确保绝经后状态；注意：卵巢放疗或黄体生成素释放激素 (LH-RH) 激动剂（醋酸戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林）不允许用于诱导卵巢抑制
• 有 CLL 受累中枢神经系统病史或幼淋巴细胞白血病 (PLL) 的患者
• 已知患有乙型肝炎或丙型肝炎（活动性或携带者）的患者
• 腹泻≥ CTCAE 2 级的患者
• 在研究入组前接受过口服或静脉化疗或靶向抗癌治疗≤2周（亚硝基脲、抗体或丝裂霉素-C为4周）的患者；用于抗癌特性的类固醇必须在开始治疗前至少 2 周逐渐减少至 10 mg 或更少的强的松（或等效物）
• 先前接受过泛选择性 PI3K 抑制剂治疗的患者不符合资格