Buparlisib og Ofatumumab eller Ibrutinib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet B-celle kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfatisk lymfom (SLL) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier med mindst én af følgende indikationer for behandling:

  • Progressiv sygdom eller markant splenomegali eller hepatomegali
  • Anæmi (hæmoglobin [Hgb] < 11 mg/dL) eller trombocytopeni (blodplader < 100.000 /mm³)
  • Uforklaret vægttab på mere end 10 % af kropsvægten i løbet af de foregående 6 måneder
  • Feber > 100,5° F or nattesved i mere end 2 uger uden tegn på infektion
  • Progressiv lymfocytose, med en stigning på over 50 % over en 2 måneders periode eller en fordoblingstid på mindre end 6 måneder
  • Betydelig træthed (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 4.03 grad 2 eller højere)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
• Mindst én tidligere behandling for CLL/SLL; forudgående autolog eller allogen stamcelletransplantation er tilladt; patienter er muligvis ikke i kronisk immunsuppressiv behandling for graft-versus-host-sygdom (GVHD); patienter, der kun tager orale steroider, skal have en oral dosis på 10 mg eller mindre af prednison (eller tilsvarende) dagligt
• Forudgående behandling med en selektiv phosphoinositid 3-kinase (PI3K) hæmmer eller andre B-celle receptor målrettede midler er tilladt
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med ibrutinib (eller en hvilken som helst Brutons tyrosinkinase-hæmmer [BTK]-hæmmer) er kvalificerede til den ibrutinib-forbehandlede kohorte, så længe tidligere behandling med ibrutinib eller BTK-hæmmer ikke blev afbrudt på grund af toksicitet/bivirkning; der er ingen minimumsdosis af ibrutinib; enhver tidligere administration vil diskvalificere patienter til den ibrutinib-naive kohorte og vil kræve tilmelding til den ibrutinib-forbehandlede kohorte
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) og/eller kreatininclearance > 50 % nedre normalgrænse
• Total bilirubin ≤ øvre normalgrænse (eller ≤ 1,5 x øvre normalgrænse, hvis levende metastaser er til stede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x øvre normalgrænse med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom, som er defineret som tilstedeværelse af flere episoder af ukonjugeret hyperbilirubinæmi med normale resultater fra fuldstændig blodtælling [CBC] tælling [inklusive normal retikulocyttal og blodudstrygning], normale leverfunktionstestresultater og fravær af andre medvirkende sygdomsprocesser på diagnosetidspunktet)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ øvre normalgrænse (eller < 3,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Serumlipase ≤ øvre normalgrænse
• Serumamylase ≤ øvre normalgrænse
• International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5
• Fastende glukose ≤ 120 mg/dL
• Absolut neutrofiltal ≥ 1000/mm³
• Blodplader ≥ 50.000/mm³
• Kalium inden for normale grænser (oralt tilskud er tilladt)
• Calcium (korrigeret for albumin) inden for normale grænser (oral tilskud er tilladt)
• Hæmoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8 %
• Genopretning til ≤ grad 1 toksicitet forbundet med tidligere behandling
• Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder
• Patienten har underskrevet det informerede samtykke (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkravet
• Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin
• Patienter med diabetes mellitus er berettigede, hvis de kun har brug for orale midler og har en fastende blodsukker på ≤ 120 mg/dL; patienter med diabetes mellitus i anamnesen, som kræver dagligt langtidsvirkende insulin eller insulin til måltider, er ikke berettigede; patienter, der tidligere har krævet behandling for hyperglykæmi på grund af steroider eller anden medicin, er berettigede, så længe de ikke har krævet insulin eller andre orale midler inden for 2 måneder før studieindskrivning

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i buparlisib
• Patient, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan terapi (undtagen alopeci)
• Patienten er ikke kommet sig til grad 1 eller bedre (undtagen alopeci) fra relaterede bivirkninger af nogen tidligere antineoplastisk behandling
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger
• Patienten modtager i øjeblikket stigende eller kronisk behandling (> 5 dage) med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel, da kronisk administration af kortikosteroider (> 5 dage) kan inducere cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4); se også afsnittet "Samtidig medicinering"; følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser; f.eks. med standard præmedicinering til infusioner; topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære); patienter kan tage 10 mg eller mindre (eller tilsvarende) oral prednison dagligt

• Patienten behandles ved starten af ​​studiebehandlingen med et af følgende lægemidler:

  • Lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A4, herunder naturlægemidler
  • Lægemidler med en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes
  • Bemærk: patienten skal have seponeret stærke inducere i mindst en uge og skal have seponeret stærke inhibitorer, før behandlingen påbegyndes; det er tilladt at skifte til en anden medicin inden start af studiebehandling
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant, til behandling, profylakse eller andet; behandling med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
• Patienter, der har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, der efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie (f. aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, kronisk aktiv hepatitis, immunkompromitteret, akut eller kronisk pancreatitis, ukontrolleret højt blodtryk, interstitiel lungesygdom osv.)
• Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (test ikke obligatorisk)

• Patienter har en af ​​følgende hjerteabnormiteter:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt

    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV), dokumenteret kardiomyopati
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før indskrivning
  • Ustabil angina pectoris
  • Alvorlig ukontrolleret hjertearytmi
  • Symptomatisk perikarditis
  • Korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 msek på screening-elektrokardiogrammet (EKG) (ved hjælp af QTcF-formlen)
• Modtager i øjeblikket behandling med medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studiemedicin
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patienten har en score ≥ 12 på Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 spørgeskemaet
• Patienten vælger et svar på "1, 2 eller 3" på spørgsmål nummer 9 på PHQ-9-spørgeskemaet vedrørende potentiale for selvmordstanker eller -forestillinger (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)
• Patienten har en generaliseret angstlidelse (GAD)-7 humørscore ≥ 15
• Patienten har en medicinsk dokumenteret historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller drabstanker (f. risiko for at gøre skade på sig selv eller andre), eller patienter med aktive alvorlige personlighedsforstyrrelser (defineret i henhold til Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-IV) er ikke kvalificerede; patienter, der har en historie med svær depression, som er kontrolleret med kronisk oral terapi, er berettigede, forudsat at de ikke har nogen historie med hospitalsindlæggelse, historie med dokumenterede selvmordsforsøg eller tanker og behandles med ét antidepressivt middel, som ikke har krævet dosisjustering i 6 uger; patienter med en historie med depression, som ellers ville være berettiget, bør evalueres af en mental sundhedsprofessionel før tilmelding, hvis der er nogen usikkerhed om status for deres mentale sundhed; Bemærk: for patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet
• Patienten har ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
• Patienten har anden tidligere eller samtidig malignitet (bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller anden tilstrækkeligt behandlet in situ-kræft, tidlig gastrisk cancer eller mave-tarm-cancer reseceret fuldstændigt ved endoskopiprocedurer eller enhver anden cancer, som patienten har været sygdomsfri i ≥ 3 år)
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
• Patienten bruger samtidig et andet godkendt eller forsøgsmæssigt antineoplastisk middel
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest (> 5 milli-international enhed [mIU]/ ml); patienter med forhøjet hCG ved baseline, der vurderes at være relateret til tumoren, er kvalificerede, hvis hCG-niveauer ikke viser den forventede fordobling, når de gentages 5-7 dage senere, eller graviditet er blevet udelukket af vaginal ultralyd

• Patient, der ikke er villig til at anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor:

  • Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode, men det kan anbefales at søge råd om konservering af sæd; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske
  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Meget effektiv prævention er defineret som enten:

    • Total afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil; (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)
    • Kvindelig sterilisering: har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi-dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet); (for kvindelige forsøgspersoner bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient)

    • Brug en kombination af følgende (begge a+b):

      • en. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
      • b. Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
      • c. Bemærk: hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede og implanterede) er ikke tilladt, da buparlisib nedsætter effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden; for kvinder med terapi-induceret amenoré, er ooforektomi eller serielle målinger af follikelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol nødvendige for at sikre postmenopausal status; Bemærk: Ovariebestråling eller behandling med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tilladt til induktion af ovariesuppression
• Patienter med en historie med involvering af centralnervesystemet af CLL eller som har prolymfocytisk leukæmi (PLL)
• Patienter med kendt hepatitis B eller hepatitis C (aktiv eller bærere)
• Patienter med diarré ≥ CTCAE grad 2
• Patienter, der har modtaget oral eller IV kemoterapi eller målrettet anticancerterapi ≤ 2 uger (4 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før studieindskrivning; steroider, der anvendes til anti-cancer egenskaber, skal nedtrappes til 10 mg eller mindre af prednison (eller tilsvarende) i mindst 2 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en pan-selektiv PI3K-hæmmer, er ikke kvalificerede