Buparlisib a Ofatumumab nebo Ibrutinib v léčbě pacientů s relapsující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou B-buněčnou chronickou lymfocytární leukémii (CLL)/malolymfocytární lymfom (SLL) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) s alespoň jednou z následujících indikací k léčbě:

  • Progresivní onemocnění nebo výrazná splenomegalie nebo hepatomegalie
  • Anémie (hemoglobin [Hgb] < 11 mg/dl) nebo trombocytopenie (trombocyty < 100 000 /mm³)
  • Nevysvětlitelná ztráta hmotnosti přesahující 10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců
  • Horečky > 100,5° F nebo noční pocení po dobu delší než 2 týdny bez známek infekce
  • Progresivní lymfocytóza, s nárůstem přesahujícím 50 % za 2 měsíce nebo s dobou zdvojnásobení za méně než 6 měsíců
  • Výrazná únava (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v] 4.03, stupeň 2 nebo vyšší)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Alespoň jedna předchozí terapie CLL/SLL; předchozí autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk je povolena; pacienti nemusí být na chronické imunosupresivní léčbě reakce štěpu proti hostiteli (GVHD); pacienti, kteří užívají pouze perorální steroidy, musí dostávat perorální dávku 10 mg nebo méně prednisonu (nebo ekvivalentu) denně
• Je povolena předchozí léčba selektivním inhibitorem fosfoinositid 3-kinázy (PI3K) nebo jinými látkami cílícími na B-buněčné receptory
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni ibrutinibem (nebo jakýmkoli inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy [BTK]), jsou způsobilí pro kohortu předléčenou ibrutinibem, pokud předchozí léčba ibrutinibem nebo inhibitorem BTK nebyla přerušena z důvodu toxicity/nežádoucí příhody; neexistuje žádná minimální dávka ibrutinibu; jakékoli předchozí podání vyřadí pacienty ze skupiny neléčených ibrutinibem a bude vyžadovat zařazení do kohorty předléčené ibrutinibem
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) a/nebo clearance kreatininu > 50 % dolní hranice normy
• Celkový bilirubin ≤ horní hranice normy (nebo ≤ 1,5 x horní hranice normy, pokud jsou přítomny živé metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x horní hranice normy s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem, který je definován jako přítomnost několika epizod nekonjugované hyperbilirubinémie s normálními výsledky z celkového krevního obrazu [CBC] [včetně normálního počtu retikulocytů a krevního nátěru], normálními výsledky testů jaterních funkcí a nepřítomností dalších přispívajících chorobných procesů v době diagnózy)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ horní hranice normy (nebo < 3,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Sérová lipáza ≤ horní hranice normálu
• Sérová amyláza ≤ horní hranice normálu
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
• Glukóza nalačno ≤ 120 mg/dl
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mm³
• Krevní destičky ≥ 50 000/mm³
• Draslík v normálních mezích (perorální suplementace je povolena)
• Vápník (upravený na albumin) v normálních mezích (perorální suplementace je povolena)
• Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8 %
• Obnova na toxicitu ≤ 1. stupně související s předchozí léčbou
• Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
• Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu
• Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky
• Pacienti s diabetes mellitus jsou způsobilí, pokud potřebují pouze perorální léky a mají glykémii nalačno ≤ 120 mg/dl; pacienti s diabetem mellitus v anamnéze, kteří potřebují denně dlouhodobě působící inzulín nebo inzulín během jídla, nejsou způsobilí; pacienti, kteří dříve vyžadovali léčbu hyperglykémie způsobenou steroidy nebo jinými léky, jsou způsobilí, pokud nepotřebovali inzulín nebo jinou perorální látku během 2 měsíců před zařazením do studie

Kritéria vyloučení:

• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku buparlisibu
• Pacient, který podstoupil širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (kromě alopecie)
• Pacient se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší (s výjimkou alopecie) ze souvisejících vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby
• Pacient měl velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků
• Pacient v současné době dostává zvyšující se nebo chronickou léčbu (> 5 dnů) kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem, protože chronické podávání kortikosteroidů (> 5 dnů) může indukovat cytochrom P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4); viz také část „souběžná léčba“; jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky; např. se standardní premedikací pro infuze; topické aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární); pacienti mohou užívat 10 mg nebo méně (nebo ekvivalent) perorálního prednisonu denně

• Pacient je na začátku studijní léčby léčen některým z následujících léků:

  • Léky známé jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A4, včetně rostlinných léků
  • Léky se známým rizikem vyvolání Torsades de Pointes
  • Poznámka: pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné inhibitory; přechod na jinou medikaci před zahájením studijní léčby je povolen
• Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak; je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
• Pacienti, kteří mají jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle úsudku zkoušejícího kontraindikovaly účast pacienta v klinické studii (např. aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, chronická aktivní hepatitida, imunokompromitovaná, akutní nebo chronická pankreatitida, nekontrolovaný vysoký krevní tlak, intersticiální plicní onemocnění atd.)
• Pacient má v anamnéze známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (testování není povinné)

• Pacienti mají některou z následujících srdečních abnormalit:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání

    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV New York Heart Association), dokumentovaná kardiomyopatie
    • Ejekční frakce levé komory < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením
  • Nestabilní angina pectoris
  • Závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
  • Symptomatická perikarditida
  • Opravený QT interval pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (s použitím vzorce QTcF)
• V současné době se léčí léky, u kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient má skóre ≥ 12 v dotazníku Patient Health Questionnaire (PHQ)-9
• Pacient zvolí odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 v dotazníku PHQ-9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky nebo myšlenky (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9)
• Pacient má skóre na stupnici nálady Generalized Anxiety Disorder (GAD)-7 ≥ 15
• Pacient má lékařsky zdokumentovanou anamnézu nebo aktivní depresivní epizodu, bipolární poruchu (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchu, schizofrenii, v anamnéze sebevražedný pokus nebo sebevražedné myšlenky nebo vražedné myšlenky (např. riziko ublížení sobě nebo jiným) nebo pacienti s aktivními závažnými poruchami osobnosti (definovanými podle Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch [DSM]-IV) nejsou způsobilí; pacienti, kteří mají v anamnéze těžkou depresi kontrolovanou chronickou perorální léčbou, jsou vhodní za předpokladu, že nemají v anamnéze hospitalizaci v nemocnici, v anamnéze zdokumentovaný pokus o sebevraždu nebo myšlenky na sebevraždu a jsou léčeni jedním antidepresivem, které nevyžadovalo úpravu dávky v 6. týdny; pacienti s depresí v anamnéze, kteří by jinak byli způsobilí, by měli být před zařazením vyhodnoceni odborníkem na duševní zdraví, pokud existuje nějaká nejistota ohledně stavu jejich duševního zdraví; Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na začátku studie by dávka a schéma neměly být upravovány během předchozích 6 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem
• Pacient má ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) 3. stupně úzkosti
• Pacient má jinou předchozí nebo souběžnou malignitu (kromě následujících: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo jiný adekvátně léčený in situ karcinom, časný karcinom žaludku nebo gastrointestinálního traktu kompletně resekovaný endoskopickými postupy nebo jakýkoli jiný karcinom, kterým pacient trpí být bez onemocnění po dobu ≥ 3 let)
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
• Pacient současně užívá jiné schválené nebo zkoušené antineoplastické činidlo
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 mili-mezinárodních jednotek [mIU]/ ml); pacientky se zvýšeným hCG na počátku, o kterém se usoudí, že souvisí s nádorem, jsou způsobilé, pokud hladiny hCG nevykazují očekávané zdvojnásobení při opakování po 5-7 dnech nebo bylo těhotenství vyloučeno vaginálním ultrazvukem

• Pacient, který není ochoten používat vysoce účinnou antikoncepci během studie a po dobu, jak je definováno níže:

  • Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě, ale může jim být doporučeno, aby vyhledali radu ohledně konzervace spermatu; kondom musí používat i muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou
  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a alespoň 4 týdny po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci

  • Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    • Úplná abstinence: Pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)
    • Ženská sterilizace: podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu); (u žen ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta)

    • Použijte kombinaci následujících (obojí a+b):

      • A. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
      • b. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
      • C. Poznámka: metody hormonální antikoncepce (např. perorální, injekční a implantovaný) nejsou povoleny, protože buparlisib snižuje účinnost hormonální antikoncepce
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny; u žen s terapií indukovanou amenoreou je zapotřebí ooforektomie nebo sériové měření folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a/nebo estradiolu k zajištění postmenopauzálního stavu; Poznámka: Ozáření vaječníků nebo léčba agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH-RH) (goserelin acetát nebo leuprolid acetát) není povolena pro indukci ovariální suprese
• Pacienti s anamnézou postižení centrálního nervového systému CLL nebo s prolymfocytární leukémií (PLL)
• Pacienti se známou hepatitidou B nebo hepatitidou C (aktivní nebo přenašeči)
• Pacienti s průjmem ≥ CTCAE stupně 2
• Pacienti, kteří podstoupili perorální nebo IV chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 2 týdny (4 týdny pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zařazením do studie; steroidy používané pro protirakovinné vlastnosti musí být sníženy na 10 mg nebo méně prednisonu (nebo ekvivalentu) po dobu nejméně 2 týdnů před zahájením léčby
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni pan-selektivním inhibitorem PI3K, nejsou způsobilí