Buparlisib és ofatumumab vagy ibrutinib kiújult vagy refrakter krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt B-sejtes krónikus limfocitás leukémiával (CLL)/kis limfocitás limfómával (SLL) kell rendelkezniük az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint, és az alábbi kezelési javallatok közül legalább egy szerepel:

  • Progresszív betegség vagy kifejezett splenomegalia vagy hepatomegalia
  • Vérszegénység (hemoglobin [Hgb] < 11 mg/dl) vagy thrombocytopenia (vérlemezkék < 100 000 /mm³)
  • Megmagyarázhatatlan fogyás, amely meghaladja a testtömeg 10%-át az elmúlt 6 hónapban
  • Láz > 100,5° F vagy 2 hétnél hosszabb éjszakai izzadás fertőzésre utaló jel nélkül
  • Progresszív limfocitózis, 50%-ot meghaladó növekedéssel 2 hónap alatt, vagy 6 hónapnál rövidebb duplázódási idővel
  • Jelentős fáradtság (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verzió [v] 4.03, 2. fokozat vagy magasabb)
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2
• Legalább egy korábbi CLL/SLL terápia; előzetes autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció megengedett; előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak krónikus immunszuppresszív terápiát a graft-versus-host betegség (GVHD) miatt; a csak orális szteroidokat szedő betegeknek napi 10 mg vagy annál kisebb prednizon (vagy azzal egyenértékű) orális adagot kell kapniuk.
• A szelektív foszfoinozitid 3-kináz (PI3K) gátlóval vagy más B-sejt receptort célzó szerrel végzett előzetes kezelés megengedett
• Azok a betegek, akiket korábban ibrutinibbel (vagy bármely Bruton tirozin kináz [BTK] gátlóval) kezeltek, jogosultak az ibrutinib-előkezelt csoportra, amennyiben a korábbi ibrutinib- vagy BTK-gátló kezelést nem szakították meg toxicitás/mellékhatás miatt; az ibrutinibnek nincs minimális adagja; minden korábbi beadás kizárja a betegeket az ibrutinibben még nem kezelt csoportból, és az ibrutinibbel előkezelt kohorszba való felvételét teszi szükségessé.
• A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) és/vagy a kreatinin-clearance > a normál alsó határának 50%-a
• Összes bilirubin ≤ a normál érték felső határa (vagy ≤ 1,5-szerese a normál felső határának, ha élő metasztázisok vannak jelen; vagy összbilirubin ≤ 3,0-szerese a normál felső határának direkt bilirubinnal a normál tartományon belül olyan betegeknél, akiknél jól dokumentált Gilbert-szindróma van, amelyet a következőképpen határoznak meg: több, nem konjugált hiperbilirubinémia epizód jelenléte a teljes vérkép [CBC] számából [beleértve a normál retikulocitaszámot és a vérkenetet], a normál májfunkciós vizsgálati eredményekkel, valamint a diagnózis idején egyéb hozzájáruló betegségi folyamatok hiányával.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a normál érték felső határa (vagy <3,0-szorosa a normálérték felső határának, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• A szérum lipáz ≤ a normál érték felső határa
• A szérum amiláz ≤ a normálérték felső határa
• Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5
• Éhgyomri glükóz ≤ 120 mg/dl
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mm³
• Vérlemezkék ≥ 50 000/mm³
• Kálium a normál határokon belül (szájon át történő pótlás megengedett)
• Kalcium (albuminra korrigálva) a normál határokon belül (orális kiegészítés megengedett)
• Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8%
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó ≤ 1. fokozatú toxicitás felépülése
• Negatív szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 72 órán belül fogamzóképes nőknél
• A beteg minden szűrési eljárás előtt aláírta a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF), és képes megfelelni a protokoll követelményeinek
• A beteg képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
• Diabetes mellitusban szenvedő betegek jogosultak, ha csak szájon át szedhető szerre van szükségük, és éhgyomri vércukorszintjük ≤ 120 mg/dl; olyan betegek, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepel, és akiknek napi hosszú hatástartamú vagy étkezés közbeni inzulinra van szükségük, nem támogathatók; azok a betegek, akik korábban szteroidok vagy egyéb gyógyszerek miatti hiperglikémia miatti kezelésre szorultak, jogosultak mindaddig, amíg nem volt szükségük inzulinra vagy egyéb orális szerre a vizsgálatba való felvételt megelőző 2 hónapon belül.

Kizárási kritériumok:

• A beteg ismert túlérzékenységet mutat a buparlisib bármely segédanyagával szemben
• Beteg, aki a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt ≤ 4 hétig széles területű sugárterápiában vagy palliáció céljából korlátozott sugárkezelésben részesült ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult 1-es vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivéve az alopecia)
• A beteg nem gyógyult 1-es vagy annál jobb fokozatra (kivéve az alopeciát) a korábbi daganatellenes terápia kapcsolódó mellékhatásaiból
• A betegen a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtétet hajtottak végre, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból
• A beteg jelenleg növekvő vagy krónikus (> 5 napos) kezelésben részesül kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel, mivel a kortikoszteroidok krónikus alkalmazása (> 5 nap) indukálhatja a citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4); lásd még az "egyidejű gyógyszeres kezelés" részt; a kortikoszteroidok következő alkalmazásai megengedettek: egyszeri adagok; például. standard premedikációval infúziókhoz; helyi alkalmazások (például kiütések), inhalációs spray-k (például obstruktív légúti betegségek), szemcseppek vagy helyi injekciók (például intraartikuláris injekciók); a betegek napi 10 mg vagy annál kevesebb (vagy azzal egyenértékű) orális prednizont vehetnek be

• A beteget a vizsgálati kezelés kezdetén a következő gyógyszerek bármelyikével kezelik:

  • Olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 izoenzim erős inhibitorai vagy induktorai, beleértve a növényi eredetű gyógyszereket is
  • A Torsades de Pointes kiváltásának ismert kockázatával járó gyógyszerek
  • Megjegyzés: a betegnek legalább egy hétig abba kell hagynia az erős induktorok szedését, és a kezelés megkezdése előtt abba kell hagynia az erős inhibitorokat; a vizsgálati kezelés megkezdése előtt más gyógyszerre váltani megengedett
• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból; heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett kezelés megengedett
• Olyan betegek, akiknek egyidejűleg más súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét (pl. aktív vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés, krónikus aktív hepatitis, immunhiányos, akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, kontrollálatlan magas vérnyomás, intersticiális tüdőbetegség stb.)
• A beteg kórelőzményében humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés szerepel (a vizsgálat nem kötelező)

• A betegek az alábbi szívelégtelenségben szenvednek:

  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség

    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV), dokumentált kardiomiopátia
    • A bal kamrai ejekciós frakció < 50%, többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva
  • Szívinfarktus ≤ 6 hónappal a felvétel előtt
  • Instabil angina pectoris
  • Súlyos kontrollálatlan szívritmuszavar
  • Tüneti pericarditis
  • Korrigált QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) > 480 msec a szűrési elektrokardiogramon (EKG) (a QTcF képlet használatával)
• Jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesül, amely ismerten kockázatot jelent a QT-intervallum meghosszabbítására vagy Torsades de Pointes kiváltására, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• A beteg gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
• A páciens pontszáma ≥ 12 a Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 kérdőíven
• A páciens az „1, 2 vagy 3” választ választja a PHQ-9 kérdőív 9-es számú kérdésére az öngyilkossági gondolatok vagy gondolatok lehetőségére vonatkozóan (függetlenül a PHQ-9 összpontszámától)
• A páciens generalizált szorongásos zavara (GAD)-7 hangulati skála pontszáma ≥ 15
• A betegnek orvosilag dokumentált anamnézisében vagy aktív major depressziós epizódjában, bipoláris zavarban (I. vagy II.), rögeszmés-kényszeres zavarban, skizofréniában, öngyilkossági kísérletben vagy öngyilkossági gondolatban, vagy gyilkossági gondolatban (pl. önmagában vagy másokban való károkozás kockázata), vagy aktív, súlyos személyiségzavarban szenvedő betegek (amelyek a Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve [DSM]-IV. szerint meghatározottak) nem jogosultak; Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében krónikus orális terápiával kontrollált súlyos depresszió szerepel, jogosultak arra, hogy kórelőzményükben nincs fekvőbeteg kórházi kezelés, dokumentált öngyilkossági kísérlet vagy gondolat, és egyetlen antidepresszánssal kezelik őket, amelynél nem volt szükség dózismódosításra hét; a depressziós kórelőzményben szenvedő betegeket, akik egyébként alkalmasak lennének, a felvétel előtt mentálhigiénés szakembernek kell értékelnie, ha bármilyen bizonytalanság merül fel mentális egészségük állapotával kapcsolatban; Megjegyzés: a kiinduláskor folyamatban lévő pszichotróp kezelésben részesülő betegeknél az adagot és az adagolási rendet nem szabad módosítani a vizsgálati gyógyszer kezdete előtti 6 héten belül.
• A páciens ≥ 3. fokozatú szorongással rendelkezik a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumaihoz (CTCAE)
• A betegnek más korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganata van (kivéve: megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, vagy egyéb megfelelően kezelt in situ rák, endoszkópos eljárással teljesen eltávolított korai gyomor- vagy GI-rák vagy bármely más olyan rák, amelyből a beteg ≥ 3 éve betegségmentes volt)
• A beteg anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy képtelen volt beleegyezését megadni
• A beteg egyidejűleg más jóváhagyott vagy vizsgált daganatellenes szert is szed
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol (> 5 milli-nemzetközi egység [mIU]/) ml); Azok a betegek, akiknél a kezdeti hCG-szint emelkedett, és úgy ítélték meg, hogy összefüggésben áll a daganattal, akkor jogosultak, ha a hCG-szintek nem mutatják a várt megduplázódást 5-7 nappal később ismételve, vagy a terhességet hüvelyi ultrahanggal zárták ki.

• Beteg, aki nem hajlandó rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során és az alábbiakban meghatározott időtartam alatt:

  • A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 16 hétig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket, de javasolt lehet tanácsot kérni a spermiumok megőrzésével kapcsolatban; óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magváladékon keresztüli bejutását
  • A fogamzóképes korú nőknek, azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 4 hétig.

  • A rendkívül hatékony fogamzásgátlás meghatározása:

    • Teljes absztinencia: Ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; (az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer)
    • Nők sterilizálása: legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követési hormonszint felmérés igazolta
    • Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával); (női vizsgálati alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a páciensnek)

    • Használja a következők kombinációját (a+b egyaránt):

      • a. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
      • b. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp
      • c. Megjegyzés: hormonális fogamzásgátlási módszerek (pl. orális, injekciós és beültetett) nem megengedett, mivel a buparlisib csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát
• A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt, megfelelő klinikai profillal (pl. életkorának megfelelő, vazomotoros tünetek a kórtörténetben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerectomiával vagy anélkül); a terápia által kiváltott amenorrhoeában szenvedő nők esetében peteeltávolítás vagy tüszőstimuláló hormon (FSH) és/vagy ösztradiol sorozatos mérése szükséges a posztmenopauzális állapot biztosítása érdekében; Megjegyzés: A petefészek besugárzása vagy luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LH-RH) agonistával (goserelin-acetát vagy leuprolid-acetát) végzett kezelés nem megengedett a petefészek-szuppresszió kiváltására.
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében központi idegrendszeri érintettség szerepel CLL miatt, vagy akiknek prolimfocita leukémiában (PLL) szenvednek
• Ismert hepatitis B-ben vagy hepatitis C-ben szenvedő betegek (aktív vagy hordozók)
• Hasmenésben szenvedő betegek ≥ CTCAE 2. fokozat
• Olyan betegek, akik ≤ 2 hétig (nitrozourea, antitestek vagy mitomicin-C esetében 4 hétig) orális vagy IV kemoterápiában vagy célzott rákellenes kezelésben részesültek a vizsgálatba való felvétel előtt; A rákellenes hatású szteroidokat legalább 10 mg prednizonra (vagy azzal egyenértékűre) kell csökkenteni legalább 2 hétig a kezelés megkezdése előtt
• Azok a betegek, akik korábban pánszelektív PI3K-gátlóval kezeltek, nem jogosultak