Buparlisib och Ofatumumab eller Ibrutinib vid behandling av patienter med återfall eller refraktär kronisk lymfatisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad B-cells kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/små lymfatiska lymfom (SLL) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier med minst en av följande indikationer för behandling:

  • Progressiv sjukdom eller markerad splenomegali eller hepatomegali
  • Anemi (hemoglobin [Hgb] < 11 mg/dL) eller trombocytopeni (trombocyter < 100 000 /mm³)
  • Oförklarad viktminskning som överstiger 10 % av kroppsvikten under de föregående 6 månaderna
  • Feber > 100,5° F or nattliga svettningar i mer än 2 veckor utan tecken på infektion
  • Progressiv lymfocytos, med en ökning som överstiger 50 % under en 2-månadersperiod eller en fördubblingstid på mindre än 6 månader
  • Betydande trötthet (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 4.03 grad 2 eller högre)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
• Minst en tidigare terapi för KLL/SLL; tidigare autolog eller allogen stamcellstransplantation är tillåten; patienter kanske inte får kronisk immunsuppressiv behandling för transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD); patienter som endast tar orala steroider måste ha en oral dos på 10 mg eller mindre av prednison (eller motsvarande) dagligen
• Tidigare behandling med en selektiv fosfoinositid 3-kinas (PI3K)-hämmare eller andra målinriktade medel för B-cellreceptorer är tillåten
• Patienter som tidigare har behandlats med ibrutinib (eller någon Brutons tyrosinkinashämmare [BTK]-hämmare) är kvalificerade för den ibrutinib-förbehandlade kohorten så länge som tidigare behandling med ibrutinib eller BTK-hämmare inte avbröts på grund av toxicitet/biverkning; det finns ingen minimidos av ibrutinib; All tidigare administrering kommer att diskvalificera patienter för den ibrutinib-naiva kohorten och kommer att kräva inskrivning i den ibrutinib förbehandlade kohorten
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) och/eller kreatininclearance > 50 % nedre normalgräns
• Total bilirubin ≤ övre normalgräns (eller ≤ 1,5 x övre normalgräns om levande metastaser finns; eller total bilirubin ≤ 3,0 x övre normalgräns med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom, vilket definieras som förekomst av flera episoder av okonjugerad hyperbilirubinemi med normala resultat från fullständigt blodvärde [CBC] [inklusive normalt antal retikulocyter och blodutstryk], normala leverfunktionstestresultat och frånvaro av andra bidragande sjukdomsprocesser vid tidpunkten för diagnosen)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALAT) ≤ övre normalgräns (eller < 3,0 x ULN om levermetastaser finns)
• Serumlipas ≤ övre normalgräns
• Serumamylas ≤ övre normalgräns
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5
• Fasteglukos ≤ 120 mg/dL
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1000/mm³
• Blodplättar ≥ 50 000/mm³
• Kalium inom normala gränser (oralt tillskott är tillåtet)
• Kalcium (korrigerat för albumin) inom normala gränser (oralt tillskott är tillåtet)
• Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8 %
• Återhämtning till ≤ grad 1 toxicitet associerad med tidigare behandling
• Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandling påbörjas på kvinnor i fertil ålder
• Patienten har undertecknat det informerade samtycket (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkravet
• Patienten kan svälja och behålla oral medicin
• Patienter med diabetes mellitus är berättigade om de endast behöver orala medel och har ett fasteblodsocker på ≤ 120 mg/dL; patienter med diabetes mellitus i anamnesen som kräver dagligt långverkande insulin eller insulin vid måltider är inte berättigade; patienter som tidigare har behövt behandling för hyperglykemi på grund av steroider eller andra mediciner är berättigade så länge de inte har behövt insulin eller något annat oralt medel inom 2 månader före studieregistreringen

Exklusions kriterier:

• Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i buparlisib
• Patient som har fått bredfältsstrålning ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (förutom alopeci)
• Patienten har inte återhämtat sig till grad 1 eller bättre (förutom alopeci) från relaterade biverkningar av någon tidigare antineoplastisk behandling
• Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar
• Patienten får för närvarande ökande eller kronisk behandling (> 5 dagar) med kortikosteroider eller annat immunsuppressivt medel, eftersom kronisk administrering av kortikosteroider (> 5 dagar) kan inducera cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4); se även avsnittet "Samtidig medicinering"; Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser; t.ex. med standardpremedicinering för infusioner; topiska appliceringar (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära); patienter kan ta 10 mg eller mindre (eller motsvarande) oralt prednison dagligen

• Patienten behandlas i början av studiebehandlingen med något av följande läkemedel:

  • Läkemedel kända för att vara starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A4 inklusive växtbaserade läkemedel
  • Läkemedel med känd risk att inducera Torsades de Pointes
  • Observera: patienten måste ha avbrutit starka inducerare i minst en vecka och måste ha avbrutit starka inhibitorer innan behandlingen påbörjas; byte till ett annat läkemedel innan studiebehandling påbörjas är tillåtet
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia, för behandling, profylax eller på annat sätt; behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
• Patienter som har andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien (t. aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion, kronisk aktiv hepatit, immunförsvagad, akut eller kronisk pankreatit, okontrollerat högt blodtryck, interstitiell lungsjukdom, etc.)
• Patienten har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) (testning inte obligatorisk)

• Patienter har någon av följande hjärtavvikelser:

  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt

    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV), dokumenterad kardiomyopati
    • Vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 %, bestämt genom multipel gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • Hjärtinfarkt ≤ 6 månader före inskrivning
  • Instabil angina pectoris
  • Allvarlig okontrollerad hjärtarytmi
  • Symtomatisk perikardit
  • Korrigerade QT-intervallet med Fridericias formel (QTcF) > 480 msek på screening-elektrokardiogrammet (EKG) (med QTcF-formeln)
• Får för närvarande behandling med medicin som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
• Patienten har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Patienten har en poäng ≥ 12 på frågeformuläret Patient Health Questionnaire (PHQ)-9
• Patienten väljer ett svar på "1, 2 eller 3" på fråga nummer 9 på PHQ-9-enkäten angående risk för självmordstankar eller -idéer (oberoende av totalpoängen för PHQ-9)
• Patienten har ett generaliserat ångestsyndrom (GAD) -7 humörskala poäng ≥ 15
• Patienten har en medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depressiv episod, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (t.ex. risk att skada sig själv eller andra), eller patienter med aktiva allvarliga personlighetsstörningar (definierade enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM]-IV) är inte kvalificerade; patienter som har en historia av allvarlig depression som kontrolleras med kronisk peroral terapi är berättigade förutsatt att de inte har någon historia av sluten sjukhusvistelse, historia av dokumenterade självmordsförsök eller idéer och hanteras med ett antidepressivt läkemedel som inte har krävt dosjustering i 6 Veckor; patienter med en historia av depression som annars skulle vara berättigade bör utvärderas av en mentalvårdspersonal före inskrivning om det finns någon osäkerhet om statusen för deras mentala hälsa; Obs: för patienter med psykotropa behandlingar som pågår vid baslinjen, bör dosen och schemat inte ändras inom de senaste 6 veckorna före start av studieläkemedlet
• Patienten har ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 ångest
• Patienten har annan tidigare eller samtidig malignitet (förutom följande: adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcellshudcancer, eller annan adekvat behandlad in situ-cancer, tidig mag- eller gastrointestinalcancer helt resekerad genom endoskopi eller någon annan cancer som patienten har varit sjukdomsfri i ≥ 3 år)
• Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
• Patienten använder samtidigt andra godkända eller undersökta antineoplastiska medel
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftat av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG) (> 5 milli-internationell enhet [mIU]/ ml); patienter med förhöjt hCG vid baslinjen som bedöms vara relaterat till tumören är berättigade om hCG-nivåerna inte visar den förväntade fördubblingen vid upprepad 5-7 dagar senare, eller graviditet har uteslutits av vaginalt ultraljud

• Patient som inte är villig att använda högeffektiv preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan:

  • Sexuellt aktiva män bör använda kondom under samlag medan de tar läkemedel och i 16 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen och bör inte avla barn under denna period, men kan rekommenderas att söka råd om bevarande av spermier; en kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska
  • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och minst 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen

  • Mycket effektivt preventivmedel definieras som antingen:

    • Total abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet; (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel)
    • Kvinnlig sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation minst sex veckor innan studiebehandling; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
    • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaron av spermier i ejakulatet); (för kvinnliga försökspersoner bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten)

    • Använd en kombination av följande (både a+b):

      • a. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
      • b. Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
      • c. Obs: hormonella preventivmedel (t.ex. orala, injicerade och implanterade) är inte tillåtna eftersom buparlisib minskar effekten av hormonella preventivmedel
• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan; för kvinnor med terapiinducerad amenorré behövs ooforektomi eller seriemätningar av follikelstimulerande hormon (FSH) och/eller östradiol för att säkerställa postmenopausal status; Obs: Ovariestrålning eller behandling med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LH-RH) agonist (goserelinacetat eller leuprolidacetat) är inte tillåten för induktion av ovariell suppression
• Patienter med en historia av involvering av centrala nervsystemet av KLL eller som har prolymfocytisk leukemi (PLL)
• Patienter med känd hepatit B eller hepatit C (aktiv eller bärare)
• Patienter med diarré ≥ CTCAE grad 2
• Patienter som har fått oral eller IV kemoterapi eller riktad anticancerterapi ≤ 2 veckor (4 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) före studieregistreringen; steroider som används för anti-canceregenskaper måste minskas till 10 mg eller mindre prednison (eller motsvarande) i minst 2 veckor innan behandlingen påbörjas
• Patienter som tidigare har fått behandling med en panselektiv PI3K-hämmare är inte berättigade