治療歴のある多形膠芽腫における mTORC1/mTORC2 キナーゼ阻害剤 AZD2014

包含基準:

• 患者は、一次治療（手術/放射線/テモゾロミド）後に再発した多形神経膠芽腫を組織学的に確認されている必要があります（例： 最初の進行）。 患者は補助テモゾロミドまたは放射線療法を受けている間に疾患が進行していない可能性があります。
• すべての患者は、利用可能なホルマリン固定パラフィン包埋組織ブロック (原発腫瘍由来) を持っていなければならず、ブロックの放出についてインフォームドコンセントを提供しなければなりません。 薬力学研究に参加する患者は、切除された腫瘍の代表的なサンプルの公開に同意しなければなりません。
• 臨床的および/または放射線学的に記録された疾患の存在。 MRI スキャンは登録前の 14 日以内に実施する必要があります。
• DL3 および RP2D での用量拡大コホートに登録されたすべての患者は、以下の RANO 基準に従って測定可能な疾患を有していなければなりません: 10 mm x 10 mm 以上の増強病変が少なくとも 1 つあること
• 患者は18歳以上である必要があります。
• 患者の ECOG パフォーマンス ステータスは 0 または 1 でなければなりません。
• 患者は、登録の少なくとも16週間前に中止されたテモゾロミドレジメンを以前に1回受けている必要があります。 患者は他の細胞傷害性レジメン（CCNUなど）を受けている可能性があります。
• 患者は免疫療法、生物学的療法およびウイルス療法、血管新生阻害剤、mTOR、またはPARP阻害剤を受けていない可能性があります

• 患者は、以前の化学療法に関連するすべての可逆的毒性から回復しており、以下のとおり、以前の化学療法および治験薬から十分に洗い流されていなければなりません：以下のいずれかの最長期間：

  • 二週間、
  • 以前のレジメンの標準サイクル長、
  • 治験薬の半減期は 5 です。
• 事前の外部ビーム照射は、登録の少なくとも 4 週間前に完了している必要があります。
• 過去の手術は、大手術（薬力学研究に参加する患者の切除を除く）から登録日までに少なくとも 21 日が経過しており、創傷治癒が起こっている場合に限り許可されます。
• 患者は、登録前に治療関連の毒性から回復していなければなりません（グレード1、不可逆的、または臨床的に重要でないと研究者がみなした場合を除く）。
• 血液学: 好中球 ≥ 1.5 x 10^9/L。血小板 ≥ 100 x 10^9/L; INR ≤ 1.5
• 生化学：

血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス* ≥ 50 ml/min (Cockcroft および Gault の式によって計算) 総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN AST および ALT ≤ 2.5 x ULN (肝転移がある場合は ≤ 5x ULN) 正常範囲内の電解質

* クレアチニン クリアランスは、24 時間の尿サンプリングによって直接測定されるか、以下の適切な式によって計算されます。

女性: GFR = 1.04 x (140 歳) x 体重 (kg) / 血清クレアチニン (μmol/L)

男性: GFR = 1.23 x (140 歳) x 体重 (kg) / 血清クレアチニン (μmol/L)

• 適用される地域および規制の要件に従って、患者の同意を適切に取得する必要があります。 各患者は、治験に登録する前に同意書に署名し、参加の意思を文書化する必要があります。 インフォームド・コンセントを与えることができない患者（例： 精神的に無力な患者、または昏睡状態の患者など身体的に無力な患者）は研究に参加させてはなりません。 同意書に署名する能力はあるものの物理的に同意書に署名できない患者は、最も近い親族または法的保護者に署名してもらうことができます。 同意を求める前に、各患者には研究について十分な説明が提供されます。
• 患者は治療や経過観察のためにアクセスできる必要があります。
• CCTG の方針に従って、プロトコール治療は患者登録後 2 営業日以内に開始されます (外科的切除が遅れた場合は例外となります)。

• 妊娠の可能性のある女性/男性は、治療終了後 4 週間まで 2 つの避妊方法 (1 つの非常に効果的な方法と 1 つの避妊方法) を使用することに同意する必要があります。 非常に効果的な避妊のために受け入れられる方法は次のとおりです。

  • 子宮内デバイスまたは子宮内システムの設置。
  • 男性パートナーの不妊手術（精管切除術後の射精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を伴う）。
  • 本当の禁欲。
  • 許容される避妊バリア方法には、コンドームまたは殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を使用した閉塞キャップ (隔膜または子宮頸管/円蓋キャップ) が含まれます。

注: AZD2014 がその有効性を低下させるかどうかは現時点では不明であるため、経口、注射、または埋め込みによるホルモン避妊法の使用は、非常に効果的であるとは考えられません)。

除外基準:

• 現在または過去 12 か月以内に以下のいずれかの処置を受けたことがある患者、または症状を経験した患者：
• 冠動脈バイパスグラフト
• 血管形成術
• 血管ステント
• 心筋梗塞（MI）
• 狭心症
• うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) グレード 2
• 継続的な治療が必要な心室性不整脈
• 心房細動を含む上室性不整脈は制御不能です。
• 一過性脳虚血発作やその他の中枢神経系出血を含む出血性または血栓性脳卒中
• MUGAスキャンによるベースラインLVEF≤50%、およびECHOによるベースラインLVEF≤55%の患者。
• 標準的な施設法を使用して測定されたスクリーニングECGでフリデリシアの式（QTcF）を使用して心拍数を補正した平均QT間隔（QTcF）が470ミリ秒以上である患者、または家族性QT延長症候群または40歳未満の原因不明の突然死の病歴がある患者。
• 重度または制御不能な全身性疾患、活動性感染症（B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）を患っていることが知られている患者、または結核の既往歴を含む）、活動性出血または出血性素因、または腎炎などの腎疾患のあらゆる証拠。腎尿細管アシドーシス。
• -既存の間質性肺疾患および/または臨床的または放射線学的に活動性の間質性肺疾患の病歴のある患者。
• プロトコール療法またはこの研究で使用された賦形剤に対する過敏症の病歴
• 重度の胃腸疾患を患っており、カプセルを飲み込むことができない患者。
• 併用薬
• 他の治験薬の投与を受けている患者。
• 他の抗がん剤または放射線療法を受けている患者。
• 既知のQT/QTc延長薬を投与されている患者。
• CYP3A4/5、CYP2C8、Pgp (MDR1) および BCRP の中程度または強力な阻害剤または誘導剤である併用薬、または薬物代謝酵素 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 または薬物トランスポーター Pgp の高感度または狭い治療範囲の基質である併用薬 ( MDR1)、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2が制限されます。 これらは、リスク/利益が許容可能であり、代替薬が利用できないと治験責任医師が判断した場合を除き、登録前に中止する必要があります（休薬期間については付録 V を参照）。
• コルチコステロイドを服用している患者は、登録前の少なくとも 14 日間、安定した用量または減量した用量を服用していなければなりません。
• 経口抗凝固薬が必要な患者は、LMW ヘパリンに切り替える必要があります。
• 酵素誘発性抗けいれん薬を服用している患者。
• 大量のグレープフルーツとセビリアオレンジ（およびこれらの果物を含む他の製品、例えば、健康食品）の摂取を避けることに同意しない患者。 グレープフルーツジュースまたはマーマレード）。
• 妊娠中または授乳中の女性。 妊娠の可能性のある女性は、登録前 7 日以内に妊娠検査で陰性が証明されなければなりません。 妊娠の可能性のある男性と女性は、適切な避妊を行うことに同意しなければなりません
• 研究中および研究後3か月間、過度の日光への曝露を避け、適切な日焼け止めを使用することに同意しない患者。
• 研究者によって判断されたI型糖尿病または制御されていないII型糖尿病の患者。
• 髄膜または頭蓋外GBM関与のある患者。
• 登録前の30日以内に投与された弱毒生ワクチン。