mTORC1/mTORC2 kináz-inhibitor AZD2014 korábban kezelt glioblastoma multiforme-ban

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt glioblastoma multiforme-vel kell rendelkezniük, amely az elsődleges kezelés (műtét/besugárzás/temozolomid) után kiújul (pl. első progresszió). Előfordulhat, hogy a betegek adjuváns temozolomidot vagy sugárzást kaptak a betegség progressziójától.
• Minden betegnek rendelkeznie kell formalinban fixált paraffinba ágyazott szöveti blokkokkal (az elsődleges daganatból), és tájékoztatott beleegyezését kell adnia a blokk feloldásához. A farmakodinamikai vizsgálatban részt vevő betegeknek hozzájárulásukat kell adniuk a reszekált daganat reprezentatív mintájának felszabadításához.
• Klinikailag és/vagy radiológiailag dokumentált betegség jelenléte. Az MRI vizsgálatot a regisztrációt megelőző 14 napon belül el kell végezni.
• Minden DL3-ba bevont betegnek és az RP2D dózis-kiterjesztési csoportjának mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RANO-kritériumok szerint, az alábbiak szerint: Legalább egy fokozódó lézió, amely ≥ 10 mm x 10 mm
• A betegek életkora legalább 18 év.
• A betegek ECOG-teljesítményének 0 vagy 1 értékűnek kell lennie.
• A betegeknek egy előzetes temozolomid-kezelést kell kapniuk, amelyet legalább 16 héttel a regisztráció előtt abba kell hagyni. A betegek egy másik citotoxikus kezelést is kaphattak (például CCNU).
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kaptak immunterápiát, biológiai és vírusterápiát, angiogenezis-gátlókat, mTOR- vagy PARP-gátlókat

• A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden, a korábbi kemoterápiával összefüggő reverzibilis toxicitásból, és megfelelő kiürüléssel kell rendelkezniük a korábbi kemoterápiából és a vizsgált szerekből, az alábbiak szerint: a leghosszabb az alábbiak közül:

  • két hét,
  • az előző kezelés szokásos ciklushossza,
  • 5 felezési idő a vizsgált gyógyszereknél.
• Az előzetes külső sugársugárzást legalább 4 héttel a regisztráció előtt be kell fejezni.
• Korábbi műtét megengedett, feltéve, hogy legalább 21 nap telt el bármely jelentős műtét (kivéve a farmakodinámiás vizsgálatban részt vevő betegek reszekcióját) és a regisztráció dátuma között, és a seb begyógyult.
• A betegeknek a regisztráció előtt fel kell gyógyulniuk minden kezeléssel összefüggő toxicitásból (kivéve, ha 1. fokozatú, irreverzibilis, vagy a vizsgáló szerint klinikailag nem jelentős).
• Hematológia: neutrofilek ≥ 1,5 x 10^9/l; Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L; INR ≤ 1,5
• Biokémia:

Szérum kreatinin vagy kreatinin-clearance* ≥ 50 ml/perc (Cockcroft és Gault egyenlettel számítva) Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST és ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében a normál határon belül) Elektrolitikus

* A kreatinin-clearance közvetlenül mérhető 24 órás vizeletmintával, vagy az alábbi képlettel számítva:

Nők: GFR = 1,04 x (140 éves kor) x súly kg-ban / szérum kreatinin μmol/l-ben

Férfiak: GFR = 1,23 x (140 éves kor) x súly kg-ban / szérum kreatinin µmol/l-ben

• A beteg beleegyezését a vonatkozó helyi és szabályozási követelményeknek megfelelően kell megszerezni. Minden páciensnek alá kell írnia egy beleegyező nyilatkozatot a vizsgálatba való beiratkozás előtt, hogy dokumentálja részvételi hajlandóságát. Azok a betegek, akik nem tudnak beleegyezést adni (pl. mentálisan inkompetens betegek vagy fizikailag cselekvőképtelen betegek, például kómában lévő betegek) nem vonhatók be a vizsgálatba. A beleegyező nyilatkozat aláírására kompetens, de fizikailag nem tudó betegek az okiratot legközelebbi hozzátartozójukkal vagy törvényes gondviselőjükkel írhatják alá. A beleegyezés kérése előtt minden páciens teljes körű magyarázatot kap a vizsgálatról.
• A betegeknek hozzáférhetőnek kell lenniük a kezeléshez és a nyomon követéshez.
• A CCTG szabályzatának megfelelően a protokollos kezelést a beteg regisztrációjától számított 2 munkanapon belül meg kell kezdeni (kivételt tesznek, ha a műtéti reszekció késik).

• A fogamzóképes korú nőknek/férfiaknak bele kell egyezniük 2 fogamzásgátlási módszer (1 rendkívül hatékony módszer és 1 barrier módszer) használatába a kezelés befejezését követő 4 hétig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás elfogadható módszerei a következők:

  • Méhen belüli eszköz vagy intrauterin rendszer elhelyezése.
  • Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vazektómia utáni dokumentálásával).
  • Igazi absztinencia.
  • Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek a következők: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal.

Figyelem: az orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása nem tekinthető rendkívül hatékonynak, mivel jelenleg nem ismert, hogy az AZD2014 csökkentheti-e ezek hatékonyságát.

Kizárási kritériumok:

• Betegek, akik az alábbi eljárások bármelyikén estek át, vagy akiknél jelenleg vagy az elmúlt 12 hónapban állapotok tapasztaltak:
• Koszorúér bypass graft
• Angioplasztika
• Vaszkuláris stent
• Szívinfarktus (MI)
• Angina pectoris
• Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) 2. fokozat
• Folyamatos kezelést igénylő kamrai aritmiák
• Szupraventrikuláris aritmiák, beleértve a pitvarfibrillációt, amelyek nem kontrollálhatók.
• Hemorrhagiás vagy trombotikus stroke, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat vagy bármely más központi idegrendszeri vérzést
• Betegek, akiknek a kiindulási LVEF értéke MUGA-vizsgálattal ≤ 50%, ECHO szerint ≤ 55%.
• A Fridericia-képlet (QTcF) ≥ 470 msec pulzusszámmal korrigált átlagos QT-intervallumú betegek standard intézményi módszerrel mért EKG-szűrése során, vagy a kórtörténetben előfordult családi hosszú QT-szindróma vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál.
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre, aktív fertőzésre utaló jelek (beleértve minden olyan beteget, akiről ismert, hogy hepatitis B-ben, hepatitis C-ben vagy humán immunhiány vírusban (HIV) szenvednek, vagy korábban tuberkulózisban szenvedtek), aktív vérzés vagy vérzéses diatézis, vagy vesebetegségek, például nephritis vagy vese tubuláris acidózis.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében már szerepelt és/vagy klinikailag vagy radiológiailag aktív intersticiális tüdőbetegség.
• Az anamnézisben szereplő túlérzékenység a protokollterápiával vagy a vizsgálatban használt bármely segédanyaggal szemben
• Súlyos gyomor-bélrendszeri betegségben szenvedő betegek, akik nem tudják lenyelni a kapszulát.
• Egyidejű gyógyszerek
• Más vizsgálati szereket kapó betegek.
• Más rákellenes szereket vagy sugárkezelést kapó betegek.
• Ismert QT/QTc-megnyújtó gyógyszereket kapó betegek.
• Olyan egyidejű gyógyszerek, amelyek mérsékelten vagy erős CYP3A4/5 és CYP2C8, Pgp (MDR1) és BCRP inhibitorai vagy induktorai, vagy a CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 gyógyszer-metabolizáló enzimek vagy a Pgp gyógyszertranszporterek érzékeny vagy szűk terápiás tartományú szubsztrátjai. Az MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 és OCT2 korlátozott lesz. Ezeket a regisztráció előtt abba kell hagyni, kivéve, ha a vizsgáló véleménye szerint a kockázat/előny elfogadható, és nem állnak rendelkezésre alternatív gyógyszerek (lásd az V. függeléket a kiürülési időszakokról).
• A kortikoszteroidokat szedő betegeknek a regisztráció előtt legalább 14 napig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük.
• Az orális antikoagulánsokat igénylő betegeket LMW heparinra kell átállítani.
• Enzim-indukáló görcsoldó szereket szedő betegek.
• Azok a betegek, akik nem vállalják, hogy kerüljék a nagy mennyiségű grapefruit és sevillai narancs (és más, ezeket a gyümölcsöket tartalmazó termékek, pl. grépfrútlé vagy lekvár).
• Terhes vagy szoptató nők. Fogamzóképes korú nőknek negatívnak bizonyult terhességi tesztet kell végezniük a regisztrációt megelőző 7 napon belül. A fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába
• Azok a betegek, akik nem vállalják, hogy kerüljék a túlzott napozást és megfelelő fényvédőt használnak a vizsgálat alatt és három hónapig.
• A vizsgáló megítélése szerint I-es típusú vagy nem kontrollált II-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek.
• Meningealis vagy extracranialis GBM érintettségben szenvedő betegek.
• Élő attenuált oltás a regisztrációt megelőző 30 napon belül.