Inibitore della chinasi mTORC1/mTORC2 AZD2014 nel glioblastoma multiforme trattato in precedenza

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un glioblastoma multiforme confermato istologicamente che è ricorrente dopo il trattamento primario (chirurgia/radiazioni/temozolomide) (es. prima progressione). I pazienti potrebbero non aver avuto progressione della malattia durante il trattamento adiuvante con temozolomide o radiazioni.
• Tutti i pazienti devono disporre di un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (dal loro tumore primario) e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco. I pazienti che partecipano allo studio di farmacodinamica devono aver fornito il consenso per il rilascio di un campione rappresentativo del tumore resecato.
• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. La scansione MRI deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione.
• Tutti i pazienti arruolati in DL3 e la coorte di espansione della dose presso RP2D devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RANO come segue: Almeno una lesione captante che sia ≥ 10 mm x 10 mm
• I pazienti devono avere ≥18 anni di età.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.
• I pazienti devono aver ricevuto un precedente regime di temozolomide, interrotto almeno 16 settimane prima della registrazione. I pazienti possono aver ricevuto un altro regime citotossico (ad esempio CCNU).
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto immunoterapie, terapie biologiche e virali, inibitori dell'angiogenesi, mTOR o inibitori di PARP

• I pazienti devono essersi ripresi da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente chemioterapia e avere un adeguato washout dalla precedente chemioterapia e agenti sperimentali come segue: più lungo di uno dei seguenti:

  • due settimane,
  • durata del ciclo standard del regime precedente,
  • 5 emivite per i farmaci sperimentali.
• La precedente radioterapia esterna deve essere stata completata almeno 4 settimane prima della registrazione.
• È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che siano trascorsi almeno 21 giorni tra qualsiasi intervento chirurgico importante (esclusa la resezione per i pazienti che partecipano allo studio farmacodinamico) e la data di registrazione e che si sia verificata la guarigione della ferita.
• I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento prima della registrazione (a meno che di grado 1, irreversibile o considerato dallo sperimentatore non clinicamente significativo).
• Ematologia: Neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L; Piastrine ≥ 100 x 10^9/L; EUR ≤ 1,5
• Biochimica:

Creatinina sierica o clearance della creatinina* ≥ 50 ml/min (calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault) Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche) Elettroliti entro i limiti normali

* La clearance della creatinina deve essere misurata direttamente mediante campionamento delle urine delle 24 ore o calcolata con la formula appropriata di seguito:

Femmine: GFR = 1,04 x (140 anni) x peso in kg / creatinina sierica in μmol/L

Maschi: GFR = 1,23 x (140 anni) x peso in kg / creatinina sierica in µmol/L

• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'arruolamento nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare. Pazienti che non possono dare il consenso informato (es. i pazienti mentalmente incompetenti o quelli fisicamente incapaci come i pazienti in coma) non devono essere reclutati nello studio. I pazienti competenti ma fisicamente impossibilitati a firmare il modulo di consenso possono far firmare il documento dal parente più stretto o dal tutore legale. Ad ogni paziente verrà fornita una spiegazione completa dello studio prima che venga richiesto il consenso.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up.
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente (verranno fatte eccezioni se la resezione chirurgica è ritardata).

• Le donne/gli uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare 2 metodi contraccettivi (1 metodo altamente efficace e 1 metodo barriera) fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento. Metodi accettabili di contraccezione altamente efficace includono:

  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino.
  • Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato).
  • La vera astinenza.
  • I metodi contraccettivi di barriera accettabili includono: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.

Nota: l'uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati non può essere considerato altamente efficace in quanto al momento non è noto se AZD2014 possa ridurne l'efficacia).

Criteri di esclusione:

• Pazienti che sono stati sottoposti a una delle seguenti procedure o condizioni sperimentate attualmente o nei 12 mesi precedenti:
• Innesto di bypass coronarico
• Angioplastica
• Stent vascolare
• Infarto del miocardio (MI)
• Angina pectoris
• Insufficienza cardiaca congestizia Grado 2 della New York Heart Association (NYHA).
• Aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua
• Aritmie sopraventricolari inclusa la fibrillazione atriale, che sono incontrollate.
• Ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del sistema nervoso centrale
• Pazienti con LVEF al basale ≤ 50% mediante MUGA scan e ≤ 55% mediante ECHO.
• Pazienti con intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec nell'ECG di screening misurato utilizzando il metodo istituzionale standard o storia di sindrome del QT lungo familiare o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età.
• Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva (compreso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o una precedente storia di tubercolosi), emorragia attiva o diatesi emorragica o malattie renali come nefrite o acidosi tubulare renale.
• Pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale preesistente e/o clinicamente o radiologicamente attiva.
• Storia di ipersensibilità alla terapia del protocollo o qualsiasi eccipiente utilizzato in questo studio
• Pazienti che hanno una malattia gastrointestinale significativa e che non sono in grado di deglutire le capsule.
• Farmaci concomitanti
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali.
• Pazienti che ricevono altri agenti antitumorali o radioterapia.
• Pazienti che ricevono farmaci noti per il prolungamento dell'intervallo QT/QTc.
• Co-farmaci che sono inibitori o induttori moderati o potenti di CYP3A4/5 e CYP2C8, Pgp (MDR1) e BCRP o che sono substrati sensibili o con range terapeutico ristretto degli enzimi che metabolizzano i farmaci CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o dei trasportatori di farmaci Pgp ( MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 saranno limitati. Questi dovrebbero essere interrotti prima della registrazione a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore, il rapporto rischio/beneficio non sia accettabile e non siano disponibili farmaci alternativi (vedere l'Appendice V per i periodi di sospensione).
• I pazienti che assumono corticosteroidi devono aver assunto una dose stabile o decrescente per almeno 14 giorni prima della registrazione.
• I pazienti che necessitano di anticoagulanti orali devono passare all'eparina con LMW.
• Pazienti che assumono anticonvulsivanti che inducono enzimi.
• I pazienti che non accettano di evitare l'ingestione di grandi quantità di pompelmi e arance di Siviglia (e altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata).
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della registrazione. Gli uomini e le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata
• Pazienti che non accettano di evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare un'adeguata protezione solare durante lo studio e per tre mesi dopo.
• Pazienti con diabete di tipo I o di tipo II non controllato secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Pazienti con coinvolgimento di GBM meningeo o extracranico.
• Vaccinazione viva attenuata somministrata entro 30 giorni prima della registrazione.