mTORC1/mTORC2 激酶抑制剂 AZD2014 在先前治疗的多形性胶质母细胞瘤中的作用

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的多形性胶质母细胞瘤，并且在主要治疗（手术/放疗/替莫唑胺）后复发（即 第一次进展）。 患者在接受辅助替莫唑胺或放疗时可能没有疾病进展。
• 所有患者都必须有一个可用的福尔马林固定石蜡包埋组织块（来自其原发肿瘤），并且必须已经提供了释放块的知情同意书。 参与药效学研究的患者必须同意释放切除肿瘤的代表性样本。
• 存在临床和/或放射学记录的疾病。 MRI 扫描必须在注册前 14 天内进行。
• 根据 RANO 标准，所有参加 DL3 和 RP2D 剂量扩展队列的患者必须具有可测量的疾病，如下所示： 至少有一个 ≥ 10 mm x 10 mm 的增强病灶
• 患者必须年满 18 岁。
• 患者的 ECOG 体能状态必须为 0 或 1。
• 患者必须接受过一种替莫唑胺治疗方案，并在注册前至少 16 周停药。 患者可能已经接受了另一种细胞毒方案（例如 CCNU）。
• 患者可能未接受过免疫疗法、生物疗法和病毒疗法、血管生成抑制剂、mTOR 或 PARP 抑制剂

• 患者必须已从与之前化疗相关的所有可逆毒性中恢复过来，并且从之前的化疗和研究药物中充分洗脱如下：最长的以下之一：

  • 两个星期，
  • 先前方案的标准周期长度，
  • 5 研究药物的半衰期。
• 之前的外部束辐射必须在注册前至少 4 周完成。
• 如果任何大手术（不包括参与药效学研究的患者的切除术）和注册日期之间至少间隔了 21 天，并且伤口已经愈合，则允许之前的手术。
• 患者必须在注册前从任何与治疗相关的毒性中恢复过来（除非 1 级、不可逆或被研究者认为没有临床意义）。
• 血液学：中性粒细胞≥1.5×10^9/L；血小板 ≥ 100 x 10^9/L； INR≤1.5
• 生物化学：

血清肌酐或肌酐清除率* ≥ 50 ml/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程计算） 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN（≤ 5x ULN，存在肝转移） 电解质在正常范围内

* 肌酐清除率可通过 24 小时尿样直接测量或通过以下适当公式计算得出：

女性：GFR = 1.04 x（140 岁）x 体重（kg）/血清肌酐（μmol/L）

男性：GFR = 1.23 x（140 岁）x 体重（kg）/血清肌酐（μmol/L）

• 必须根据适用的当地和监管要求适当获得患者同意。 每位患者必须在参加试验前签署同意书，以证明他们愿意参与。 不能给予知情同意的患者（即 精神上无能力的患者，或身体无行为能力的患者，如昏迷患者）不得被招募到研究中。 有能力但身体无法签署同意书的患者可以让其最近的亲属或法定监护人在文件上签字。 在请求同意之前，将向每位患者提供对研究的完整解释。
• 患者必须易于接受治疗和跟进。
• 根据 CCTG 政策，协议治疗将在患者登记后 2 个工作日内开始（如果手术切除延迟，则例外）。

• 有生育能力的女性/男性必须同意在治疗结束后 4 周内使用 2 种避孕方法（1 种高效避孕法和 1 种屏障避孕法）。 可接受的高效避孕方法包括：

  • 放置宫内节育器或宫内节育系统。
  • 男性伴侣的绝育（有适当的输精管切除术后射精中没有精子的文件）。
  • 真正的禁欲。
  • 可接受的避孕屏障方法包括：避孕套或带有杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。

请注意：使用口服、注射或植入激素避孕方法不能被视为高度有效，因为目前尚不清楚 AZD2014 是否会降低其有效性）。

排除标准：

• 当前或过去 12 个月内接受过以下任何程序或经历过病症的患者：
• 冠状动脉搭桥术
• 血管成形术
• 血管支架
• 心肌梗塞 (MI)
• 心绞痛
• 充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) 2 级
• 需要持续治疗的室性心律失常
• 室上性心律失常，包括无法控制的房颤。
• 出血性或血栓性中风，包括短暂性脑缺血发作或任何其他中枢神经系统出血
• MUGA 扫描基线 LVEF ≤ 50%，ECHO 基线 LVEF ≤ 55% 的患者。
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期患者使用标准机构方法或家族性长 QT 综合征史或 40 岁以下不明原因猝死的筛查 ECG ≥ 470 毫秒。
• 任何严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染（包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或既往结核病史的患者）、活动性出血或出血素质或肾病如肾炎或肾小管酸中毒。
• 有预先存在和/或临床或放射学活动性间质性肺病病史的患者。
• 对方案治疗或本研究中使用的任何赋形剂过敏史
• 患有严重胃肠道疾病且无法吞咽胶囊的患者。
• 并发药物
• 接受其他研究药物的患者。
• 接受其他抗癌药物或放射治疗的患者。
• 接受已知 QT/QTc 延长药物的患者。
• 联合用药是 CYP3A4/5 和 CYP2C8、Pgp (MDR1) 和 BCRP 的中度或强效抑制剂或诱导剂，或者是药物代谢酶 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或药物转运蛋白 Pgp 的敏感或窄治疗范围底物（ MDR1)、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1 和 OCT2 将受到限制。 这些应在注册前停止，除非研究者认为风险/收益是可以接受的并且没有替代药物可用（清除期见附录 V）。
• 服用皮质类固醇的患者必须在注册前至少 14 天保持稳定或递减剂量。
• 需要口服抗凝剂的患者应换用 LMW 肝素。
• 服用酶诱导抗惊厥药的患者。
• 不同意避免摄入大量葡萄柚和塞维利亚橙子（以及其他含有这些水果的产品，例如 葡萄柚汁或果酱）。
• 孕妇或哺乳期妇女。 育龄妇女必须在登记前 7 天内进行妊娠试验证明为阴性。 具有生育潜力的男性和女性必须同意使用适当的避孕措施
• 不同意在研究期间和研究后三个月内避免过度日晒和使用充分防晒保护的患者。
• 研究者判断患有 I 型糖尿病或不受控制的 II 型糖尿病患者。
• 脑膜或颅外 GBM 受累的患者。
• 登记前 30 天内接种减毒活疫苗。