Inibidor de quinase mTORC1/mTORC2 AZD2014 em glioblastoma multiforme previamente tratado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter glioblastoma multiforme confirmado histologicamente que é recorrente após o tratamento primário (cirurgia/radiação/temozolomida) (ou seja, primeira progressão). Os pacientes podem não ter tido progressão da doença enquanto recebiam temozolomida ou radiação adjuvante.
• Todos os pacientes devem ter um bloco de tecido embebido em parafina fixado em formalina disponível (de seu tumor primário) e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco. Os pacientes que participam do estudo farmacodinâmico devem ter dado consentimento para a liberação de uma amostra representativa do tumor ressecado.
• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. A ressonância magnética deve ser realizada até 14 dias antes do registro.
• Todos os pacientes inscritos para DL3 e a coorte de expansão de dose em RP2D devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RANO como segue: Pelo menos uma lesão realçada que é ≥ 10 mm x 10 mm
• Os pacientes devem ter ≥18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter recebido um regime anterior de temozolomida, descontinuado pelo menos 16 semanas antes do registro. Os pacientes podem ter recebido outro regime citotóxico (por exemplo, CCNU).
• Os pacientes podem não ter recebido imunoterapias, terapias biológicas e virais, inibidores de angiogênese, mTOR ou inibidores de PARP

• Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à quimioterapia anterior e ter uma lavagem adequada da quimioterapia anterior e agentes em investigação da seguinte forma: mais longo de um dos seguintes:

  • duas semanas,
  • duração do ciclo padrão do regime anterior,
  • 5 meias-vidas para drogas experimentais.
• A radiação de feixe externo anterior deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes do registro.
• A cirurgia prévia é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 21 dias entre qualquer cirurgia de grande porte (excluindo a ressecção para pacientes participantes do Estudo Farmacodinâmico) e a data de registro, e que a cicatrização da ferida tenha ocorrido.
• Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento antes do registro (a menos que seja grau 1, irreversível ou considerado pelo investigador como não clinicamente significativo).
• Hematologia: Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; RNI ≤ 1,5
• Bioquímica:

Creatinina sérica ou depuração da creatinina* ≥ 50 ml/min (calculado pela equação de Cockcroft e Gault) Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5x LSN na presença de metástases hepáticas) Eletrólitos dentro dos limites normais

* A depuração da creatinina deve ser medida diretamente por amostragem de urina de 24 horas ou calculada pela fórmula apropriada abaixo:

Mulheres: GFR = 1,04 x (140-idade) x peso em kg / creatinina sérica em μmol/L

Homens: GFR = 1,23 x (140-idade) x peso em kg / creatinina sérica em µmol/L

• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar. Pacientes que não podem dar consentimento informado (ou seja, pacientes mentalmente incompetentes ou fisicamente incapacitados, como pacientes em coma) não devem ser recrutados para o estudo. Pacientes competentes, mas fisicamente incapazes de assinar o formulário de consentimento, podem ter o documento assinado por seu parente mais próximo ou responsável legal. Cada paciente receberá uma explicação completa sobre o estudo antes de solicitar o consentimento.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento.
• De acordo com a política do CCTG, o protocolo de tratamento deve começar dentro de 2 dias úteis após o registro do paciente (exceções serão feitas se a ressecção cirúrgica for adiada).

• Mulheres/homens com potencial para engravidar devem ter concordado em usar 2 métodos contraceptivos (1 método altamente eficaz e 1 método de barreira) até 4 semanas após o final do tratamento. Métodos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes incluem:

  • Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino.
  • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado).
  • Verdadeira abstinência.
  • Os métodos de contracepção de barreira aceitáveis ​​incluem: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.

Observação: o uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados não pode ser considerado altamente eficaz, pois atualmente não se sabe se o AZD2014 pode reduzir sua eficácia).

Critério de exclusão:

• Pacientes que foram submetidos a qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições experimentadas atualmente ou nos 12 meses anteriores:
• Ponte de safena
• Angioplastia
• stent vascular
• Infarto do miocárdio (IM)
• Angina de peito
• Insuficiência cardíaca congestiva Grau 2 da New York Heart Association (NYHA)
• Arritmias ventriculares que requerem terapia contínua
• Arritmias supraventriculares, incluindo fibrilação atrial, que não são controladas.
• AVC hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do sistema nervoso central
• Pacientes com FEVE basal ≤ 50% pelo MUGA e ≤ 55% pelo ECO.
• Pacientes com intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms no ECG de triagem medido usando o método institucional padrão ou história familiar de síndrome do QT longo familiar ou morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade.
• Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa (incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou história prévia de tuberculose), sangramento ativo ou diátese hemorrágica ou doenças renais, como nefrite ou acidose tubular renal.
• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial pré-existente e/ou clínica ou radiologicamente ativa.
• Histórico de hipersensibilidade à terapia de protocolo ou a qualquer excipiente usado neste estudo
• Pacientes com doença gastrointestinal significativa e incapazes de engolir cápsulas.
• Medicamentos simultâneos
• Pacientes recebendo outros agentes em investigação.
• Pacientes recebendo outros agentes anticancerígenos ou radioterapia.
• Pacientes recebendo medicamentos conhecidos que prolongam o intervalo QT/QTc.
• Co-medicações que são inibidores ou indutores moderados ou potentes de CYP3A4/5 e CYP2C8, Pgp (MDR1) e BCRP ou são substratos sensíveis ou de faixa terapêutica estreita das enzimas metabolizadoras de drogas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou dos transportadores de drogas Pgp ( MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2 serão restritos. Estes devem ser descontinuados antes do registro, a menos que, na opinião do investigador, o risco/benefício seja aceitável e não haja medicamentos alternativos disponíveis (consulte o Apêndice V para os períodos de eliminação).
• Os pacientes que tomam corticosteróides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 14 dias antes do registro.
• Os pacientes que necessitam de anticoagulantes orais devem mudar para heparina LMW.
• Pacientes em uso de anticonvulsivantes indutores enzimáticos.
• Doentes que não concordem em evitar a ingestão de grandes quantidades de toranja e laranja de Sevilha (e outros produtos que contenham estes frutos, p. sumo de toranja ou marmelada).
• Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo até 7 dias antes do registro. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados
• Pacientes que não concordam em evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada durante o estudo e nos três meses seguintes.
• Pacientes com diabetes tipo I ou tipo II não controlado, conforme julgado pelo investigador.
• Pacientes com envolvimento de GBM meníngeo ou extracraniano.
• Vacinação viva atenuada administrada até 30 dias antes do registro.