mTORC1/mTORC2-Kinase-Inhibitor AZD2014 bei zuvor behandeltem Glioblastoma multiforme

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigtes Glioblastoma multiforme vorliegen, das nach der Erstbehandlung (Operation/Bestrahlung/Temozolomid) wiederkehrt (d. h. erste Progression). Bei Patienten kam es unter der adjuvanten Behandlung mit Temozolomid oder Bestrahlung möglicherweise nicht zu einem Fortschreiten der Erkrankung.
• Alle Patienten müssen über einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeblock (von ihrem Primärtumor) verfügen und eine Einverständniserklärung zur Freigabe des Blocks abgegeben haben. Patienten, die an der Pharmakodynamikstudie teilnehmen, müssen der Freigabe einer repräsentativen Probe des resezierten Tumors zugestimmt haben.
• Vorliegen einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Die MRT-Untersuchung muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden.
• Alle Patienten, die in DL3 und die Dosiserweiterungskohorte bei RP2D aufgenommen werden, müssen eine messbare Erkrankung gemäß den RANO-Kriterien wie folgt haben: Mindestens eine verstärkende Läsion, die ≥ 10 mm x 10 mm ist
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
• Die Patienten müssen zuvor eine Temozolomid-Therapie erhalten und diese mindestens 16 Wochen vor der Registrierung abgesetzt haben. Die Patienten haben möglicherweise ein anderes zytotoxisches Regime erhalten (z. B. CCNU).
• Die Patienten haben möglicherweise keine Immuntherapien, biologischen und viralen Therapien, Angiogenese-Inhibitoren, mTOR oder PARP-Inhibitoren erhalten

• Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie erholt haben und über eine ausreichende Auswaschung von der vorherigen Chemotherapie und Prüfpräparaten wie folgt verfügen: längste einer der folgenden Bedingungen:

  • zwei Wochen,
  • Standardzykluslänge der vorherigen Kur,
  • 5 Halbwertszeiten für Prüfpräparate.
• Die vorherige externe Bestrahlung muss mindestens 4 Wochen vor der Anmeldung abgeschlossen sein.
• Vorherige chirurgische Eingriffe sind zulässig, sofern zwischen größeren chirurgischen Eingriffen (ausgenommen Resektionen bei Patienten, die an der Pharmakodynamischen Studie teilnehmen) und dem Datum der Registrierung mindestens 21 Tage vergangen sind und eine Wundheilung stattgefunden hat.
• Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben (es sei denn, Grad 1, irreversibel oder vom Prüfer als nicht klinisch signifikant erachtet).
• Hämatologie: Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/L; Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L; INR ≤ 1,5
• Biochemie:

Serumkreatinin oder Kreatinin-Clearance* ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen) Elektrolyte innerhalb normaler Grenzen

* Die Kreatinin-Clearance muss direkt anhand einer 24-Stunden-Urinprobe gemessen oder anhand der folgenden Formel berechnet werden:

Frauen: GFR = 1,04 x (Alter 140) x Gewicht in kg / Serumkreatinin in μmol/L

Männer: GFR = 1,23 x (Alter 140) x Gewicht in kg / Serumkreatinin in µmol/L

• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren. Patienten, die keine informierte Einwilligung geben können (d. h. geistig inkompetente Patienten oder körperlich behinderte Patienten wie komatöse Patienten) dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die geschäftsfähig, aber körperlich nicht in der Lage sind, die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, können das Dokument von ihrem nächsten Verwandten oder Erziehungsberechtigten unterzeichnen lassen. Bevor die Einwilligung eingeholt wird, erhält jeder Patient eine ausführliche Erläuterung der Studie.
• Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein.
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Patientenregistrierung beginnen (Ausnahmen werden gemacht, wenn sich die chirurgische Resektion verzögert).

• Frauen/Männer im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von 2 Verhütungsmethoden (1 hochwirksame Methode und 1 Barrieremethode) bis 4 Wochen nach Behandlungsende zugestimmt haben. Zu den akzeptablen Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung gehören:

  • Platzierung eines Intrauterinpessars oder Intrauterinsystems.
  • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat).
  • Wahre Abstinenz.
  • Zu den akzeptablen Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung gehören: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen.

Bitte beachten Sie: Der Einsatz oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden kann nicht als hochwirksam angesehen werden, da derzeit nicht bekannt ist, ob AZD2014 deren Wirksamkeit verringern könnte.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich derzeit oder in den letzten 12 Monaten einem der folgenden Eingriffe unterzogen haben oder an denen eine Erkrankung aufgetreten ist:
• Koronararterien-Bypass-Transplantat
• Angioplastie
• Gefäßstent
• Myokardinfarkt (MI)
• Angina pectoris
• Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Grad 2
• Ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern
• Supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind.
• Hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle oder anderer Blutungen im Zentralnervensystem
• Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert ≤ 50 % laut MUGA-Scan und ≤ 55 % laut ECHO.
• Patienten mit einem mittleren QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz mithilfe der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms im Screening-EKG, gemessen mit der Standardmethode einer Einrichtung, oder in der Vorgeschichte eines familiären langen QT-Syndroms oder eines ungeklärten plötzlichen Todes unter 40 Jahren.
• Jeglicher Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, eine aktive Infektion (einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden oder die in der Vergangenheit an Tuberkulose erkrankt sind), aktive Blutungen oder Blutungsdiathese oder Nierenerkrankungen wie Nephritis oder renale tubuläre Azidose.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorbestehenden und/oder klinisch oder radiologisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen die Protokolltherapie oder einen in dieser Studie verwendeten Hilfsstoff
• Patienten mit schweren Magen-Darm-Erkrankungen, die nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken.
• Gleichzeitige Medikamente
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten, die andere Krebsmedikamente oder eine Strahlentherapie erhalten.
• Patienten, die bekannte QT/QTc-verlängernde Medikamente erhalten.
• Begleitmedikamente, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 und CYP2C8, Pgp (MDR1) und BCRP sind oder empfindliche Substrate oder Substrate mit engem therapeutischen Bereich der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder der Arzneimitteltransporter Pgp sind ( MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2 werden eingeschränkt. Diese sollten vor der Registrierung abgesetzt werden, es sei denn, das Risiko-Nutzen-Verhältnis ist nach Ansicht des Prüfarztes akzeptabel und es stehen keine alternativen Medikamente zur Verfügung (Auswaschzeiten siehe Anhang V).
• Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, müssen vor der Registrierung mindestens 14 Tage lang eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten haben.
• Patienten, die orale Antikoagulanzien benötigen, sollten auf LMW-Heparin umgestellt werden.
• Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen.
• Patienten, die nicht damit einverstanden sind, den Verzehr größerer Mengen Grapefruit und Sevilla-Orangen (und anderer Produkte, die diese Früchte enthalten, z. B. Grapefruitsaft oder Marmelade).
• Schwangere oder stillende Frauen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Anmeldung ein Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis vorliegen. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen
• Patienten, die nicht damit einverstanden sind, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden und während der Studie und drei Monate danach einen angemessenen Sonnenschutz zu verwenden.
• Patienten mit Diabetes Typ I oder unkontrolliertem Typ II nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Patienten mit meningealer oder extrakranieller GBM-Beteiligung.
• Abgeschwächte Lebendimpfung, verabreicht innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.