Inhibiteur de kinase mTORC1/mTORC2 AZD2014 dans le glioblastome multiforme déjà traité

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un glioblastome multiforme histologiquement confirmé qui est récurrent après le traitement primaire (chirurgie/radiation/témozolomide) (c. premier progrès). Les patients peuvent ne pas avoir eu de progression de la maladie pendant qu'ils recevaient du témozolomide ou une radiothérapie adjuvante.
• Tous les patients doivent disposer d'un bloc de tissu inclus dans la paraffine fixée au formol (provenant de leur tumeur primaire) et doivent avoir fourni un consentement éclairé pour la libération du bloc. Les patients participant à l'étude pharmacodynamique doivent avoir donné leur consentement pour la libération d'un échantillon représentatif de la tumeur réséquée.
• Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement. L'examen IRM doit être effectué dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Tous les patients inscrits au DL3 et à la cohorte d'expansion de la dose au RP2D doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RANO comme suit : Au moins une lésion rehaussée qui est ≥ 10 mm x 10 mm
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur par témozolomide, interrompu au moins 16 semaines avant l'enregistrement. Les patients peuvent avoir reçu un autre régime cytotoxique (par exemple CCNU).
• Les patients peuvent ne pas avoir reçu d'immunothérapies, de thérapies biologiques et virales, d'inhibiteurs de l'angiogenèse, de mTOR ou d'inhibiteurs de PARP

• Les patients doivent s'être remis de toute toxicité réversible liée à une chimiothérapie antérieure et avoir un lavage adéquat de la chimiothérapie antérieure et des agents expérimentaux comme suit : le plus long de l'un des éléments suivants :

  • deux semaines,
  • la durée standard du cycle du régime précédent,
  • 5 demi-vies pour les médicaments expérimentaux.
• La radiothérapie externe préalable doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant l'inscription.
• Une intervention chirurgicale antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 21 jours se soient écoulés entre toute intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion de la résection pour les patients participant à l'étude pharmacodynamique) et la date d'inscription, et que la cicatrisation de la plaie ait eu lieu.
• Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité liée au traitement avant l'enregistrement (sauf si grade 1, irréversible ou considéré par l'investigateur comme non significatif sur le plan clinique).
• Hématologie : Neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L ; RIN ≤ 1,5
• Biochimie:

Créatinine sérique ou clairance de la créatinine* ≥ 50 ml/min (calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5x LSN en présence de métastases hépatiques) Électrolytes dans les limites normales

* La clairance de la créatinine doit être mesurée directement par prélèvement d'urine sur 24 heures ou calculée à l'aide de la formule appropriée ci-dessous :

Femmes : GFR = 1,04 x (140-âge) x poids en kg / créatinine sérique en μmol/L

Hommes : GFR = 1,23 x (140-âge) x poids en kg / créatinine sérique en µmol/L

• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant l'inscription à l'essai pour documenter sa volonté de participer. Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement éclairé (c. les patients mentalement incompétents ou physiquement incapables tels que les patients comateux) ne doivent pas être recrutés dans l'étude. Les patients capables mais physiquement incapables de signer le formulaire de consentement peuvent faire signer le document par leur plus proche parent ou tuteur légal. Chaque patient recevra une explication complète de l'étude avant que le consentement ne soit demandé.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.
• Conformément à la politique du CCTG, le traitement du protocole doit commencer dans les 2 jours ouvrables suivant l'inscription du patient (des exceptions seront faites si la résection chirurgicale est retardée).

• Les femmes/hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser 2 méthodes de contraception (1 méthode hautement efficace et 1 méthode barrière) jusqu'à 4 semaines après la fin du traitement. Les méthodes acceptables de contraception hautement efficace comprennent :

  • Placement d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin.
  • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat).
  • Vraie abstinence.
  • Les méthodes barrières acceptables de contraception comprennent : le préservatif ou la cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.

Remarque : l'utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ne peut être considérée comme hautement efficace car on ne sait pas actuellement si AZD2014 peut réduire leur efficacité).

Critère d'exclusion:

• Patients qui ont subi l'une des procédures suivantes ou qui ont subi des affections actuellement ou au cours des 12 mois précédents :
• Pontage de l'artère coronaire
• Angioplastie
• Stent vasculaire
• Infarctus du myocarde (IM)
• Angine de poitrine
• Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) Grade 2
• Arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu
• Arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, qui ne sont pas contrôlées.
• Accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, y compris les accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du système nerveux central
• Patients avec une FEVG de base ≤ 50 % par balayage MUGA et ≤ 55 % par ECHO.
• Patients avec un intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 msec dans l'ECG de dépistage mesuré à l'aide de la méthode institutionnelle standard ou des antécédents de syndrome du QT long familial ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans.
• Tout signe de maladie systémique grave ou non contrôlée, d'infection active (y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou des antécédents de tuberculose), saignement actif ou diathèse hémorragique ou maladie rénale telle que néphrite ou acidose tubulaire rénale.
• Patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle préexistante et/ou cliniquement ou radiologiquement active.
• Antécédents d'hypersensibilité au protocole thérapeutique ou à tout excipient utilisé dans cette étude
• Les patients qui ont une maladie gastro-intestinale importante et qui sont incapables d'avaler des gélules.
• Médicaments simultanés
• Patients recevant d'autres agents expérimentaux.
• Patients recevant d'autres agents anticancéreux ou une radiothérapie.
• Patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc.
• Co-médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C8, de la Pgp (MDR1) et de la BCRP ou qui sont des substrats sensibles ou à marge thérapeutique étroite des enzymes métabolisant les médicaments CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou des transporteurs de médicaments Pgp ( MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 seront limités. Ceux-ci doivent être interrompus avant l'inscription à moins que, de l'avis de l'investigateur, le rapport risque/bénéfice soit acceptable et qu'aucun autre médicament ne soit disponible (voir l'annexe V pour les périodes de sevrage).
• Les patients prenant des corticostéroïdes doivent avoir reçu une dose stable ou décroissante pendant au moins 14 jours avant l'inscription.
• Les patients nécessitant des anticoagulants oraux doivent passer à l'héparine LMW.
• Patients sous anticonvulsivants inducteurs enzymatiques.
• Les patients qui ne sont pas d'accord pour éviter l'ingestion de grandes quantités de pamplemousse et d'oranges de Séville (et d'autres produits contenant ces fruits, par ex. jus de pamplemousse ou marmelade).
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate
• Les patients qui n'acceptent pas d'éviter une exposition excessive au soleil et d'utiliser une protection solaire adéquate pendant l'étude et pendant trois mois après.
• Patients atteints de diabète de type I ou de type II non contrôlé, à en juger par l'investigateur.
• Patients atteints de GBM méningé ou extracrânien.
• Vaccin vivant atténué administré dans les 30 jours précédant l'enregistrement.