mTORC1/mTORC2 Kinasehemmer AZD2014 i tidligere behandlet Glioblastoma Multiforme

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet glioblastoma multiforme som er tilbakevendende etter primærbehandling (kirurgi/stråling/temozolomid) (dvs. første progresjon). Pasienter kan ikke ha hatt sykdomsprogresjon mens de fikk adjuvant temozolomid eller stråling.
• Alle pasienter må ha en tilgjengelig formalinfiksert parafininnstøpt vevsblokk (fra primærsvulsten) og må ha gitt informert samtykke for frigjøring av blokken. Pasienter som deltar i farmakodynamikkstudien må ha gitt samtykke til frigivelse av en representativ prøve av den resekerte svulsten.
• Tilstedeværelse av klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom. MR-skanning må utføres innen 14 dager før registrering.
• Alle pasienter som er registrert til DL3 og doseekspansjonskohorten ved RP2D må ha målbar sykdom i henhold til RANO-kriterier som følger: Minst én forsterkende lesjon som er ≥ 10 mm x 10 mm
• Pasienter må være ≥18 år.
• Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Pasienter må ha mottatt ett tidligere temozolomid-regime, seponert minst 16 uker før registrering. Pasienter kan ha fått ett annet cytotoksisk regime (for eksempel CCNU).
• Pasienter kan ikke ha mottatt immunterapi, biologisk og viral behandling, angiogenesehemmere, mTOR eller PARP-hemmere

• Pasienter må ha kommet seg etter all reversibel toksisitet relatert til tidligere kjemoterapi og ha tilstrekkelig utvasking fra tidligere kjemoterapi, og undersøkelsesmidler som følger: lengste av ett av følgende:

  • to uker,
  • standard sykluslengde for tidligere kur,
  • 5 halveringstider for undersøkelsesmedisiner.
• Tidligere ekstern strålestråling må være gjennomført minst 4 uker før registrering.
• Tidligere operasjon er tillatt forutsatt at det har gått minst 21 dager mellom enhver større operasjon (unntatt reseksjon for pasienter som deltar i den farmakodynamiske studien) og registreringsdato, og at sårheling har funnet sted.
• Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle behandlingsrelaterte toksisiteter før registrering (med mindre grad 1, irreversibel eller vurderes av etterforsker som ikke klinisk signifikant).
• Hematologi: nøytrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L; Blodplater ≥ 100 x 10^9/L; INR ≤ 1,5
• Biokjemi:

Serumkreatinin eller kreatininclearance* ≥ 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen) Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST og ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN i nærvær av levermetastaser) Elektrolyt

* Kreatininclearance skal måles direkte ved 24-timers urinprøve eller som beregnet med passende formel nedenfor:

Kvinner: GFR = 1,04 x (140-alder) x vekt i kg / serumkreatinin i μmol/L

Hanner: GFR = 1,23 x (140-alder) x vekt i kg / serumkreatinin i µmol/L

• Pasientsamtykke må innhentes på passende måte i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav. Hver pasient må signere et samtykkeskjema før påmelding til forsøket for å dokumentere sin vilje til å delta. Pasienter som ikke kan gi informert samtykke (dvs. mentalt inkompetente pasienter, eller de fysisk uføre ​​som komatøse pasienter) skal ikke rekrutteres til studien. Pasienter som er kompetente, men fysisk ute av stand til å signere samtykkeskjemaet, kan få dokumentet signert av sin nærmeste slektning eller verge. Hver pasient vil få en fullstendig forklaring av studien før samtykke blir bedt om.
• Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging.
• I samsvar med CCTG-policyen skal protokollbehandling starte innen 2 virkedager etter pasientregistrering (unntak vil bli gjort hvis kirurgisk reseksjon er forsinket).

• Kvinner/menn i fertil alder må ha samtykket til å bruke 2 prevensjonsmetoder (1 svært effektiv metode og 1 barrieremetode) inntil 4 uker etter avsluttet behandling. Akseptable metoder for svært effektiv prevensjon inkluderer:

  • Plassering av en intrauterin enhet eller intrauterint system.
  • Mannlig partners sterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet).
  • Ekte avholdenhet.
  • Akseptable barrieremetoder for prevensjon inkluderer: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille.

Vennligst merk: bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder kan ikke anses som svært effektive, da det foreløpig er ukjent om AZD2014 kan redusere deres effektivitet).

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har gjennomgått noen av følgende prosedyrer eller opplevd tilstander for tiden eller i løpet av de foregående 12 månedene:
• Koronar bypass graft
• Angioplastikk
• Vaskulær stent
• Hjerteinfarkt (MI)
• Angina pectoris
• Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) grad 2
• Ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig behandling
• Supraventrikulære arytmier inkludert atrieflimmer, som er ukontrollerte.
• Hemorragisk eller trombotisk hjerneslag, inkludert forbigående iskemiske angrep eller andre blødninger fra sentralnervesystemet
• Pasienter med en baseline LVEF ≤ 50 % ved MUGA-skanning, og ≤ 55 % ved EKHO.
• Pasienter med gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 msek i screening-EKG målt ved bruk av standard institusjonsmetode eller historie med familiært langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år.
• Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon (inkludert pasienter som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) eller tidligere tuberkulosehistorie), aktiv blødnings- eller blødningsdiatese eller nyresykdommer som nefritt eller renal tubulær acidose.
• Pasienter med tidligere eksisterende og/eller klinisk eller radiologisk aktiv interstitiell lungesykdom.
• Anamnese med overfølsomhet overfor protokollbehandling eller andre hjelpestoffer brukt i denne studien
• Pasienter som har betydelig gastrointestinal sykdom og som ikke er i stand til å svelge kapsler.
• Samtidige medisiner
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter som får andre anti-kreftmidler eller strålebehandling.
• Pasienter som får kjente QT/QTc-forlengende legemidler.
• Samtidige medisiner som er moderate eller potente hemmere eller indusere av CYP3A4/5 og CYP2C8, Pgp (MDR1) og BCRP eller er sensitive eller smale terapeutiske substrater for legemiddelmetaboliserende enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, P2C19 eller CYP2Dg (transportørene). MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 og OCT2 vil være begrenset. Disse bør avbrytes før registrering med mindre risikoen/fordelene etter etterforskerens oppfatning er akseptable og ingen alternative medisiner er tilgjengelige (se vedlegg V for utvaskingsperioder).
• Pasienter som tar kortikosteroider må ha vært på en stabil eller avtagende dose i minst 14 dager før registrering.
• Pasienter som trenger orale antikoagulantia bør byttes til LMW-heparin.
• Pasienter på enzyminduserende antikonvulsiva.
• Pasienter som ikke godtar å unngå inntak av store mengder grapefrukt og Sevilla-appelsiner (og andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade).
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder må ha en graviditetstest påvist negativ innen 7 dager før registrering. Menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon
• Pasienter som ikke godtar å unngå overdreven soleksponering og bruker tilstrekkelig solkrem mens de er på studien og i tre måneder etter.
• Pasienter med diabetes type I eller ukontrollert type II etter vurdering av etterforskeren.
• Pasienter med meningeal eller ekstrakraniell GBM-involvering.
• Levende svekket vaksinasjon gitt innen 30 dager før registrering.