Inhibitor kinazy mTORC1/mTORC2 AZD2014 we wcześniej leczonym glejaku wielopostaciowym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie glejaka wielopostaciowego, który nawraca po pierwotnym leczeniu (operacja/promieniowanie/ temozolomid) (tj. pierwsza progresja). Pacjenci mogli nie mieć progresji choroby podczas leczenia uzupełniającego temozolomidem lub radioterapii.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć dostępny utrwalony w formalinie blok tkankowy zatopiony w parafinie (z guza pierwotnego) i muszą wyrazić świadomą zgodę na zwolnienie bloku. Pacjenci biorący udział w badaniu farmakodynamicznym muszą wyrazić zgodę na zwolnienie reprezentatywnej próbki wyciętego guza.
• Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie. Badanie MRI należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Wszyscy pacjenci włączeni do DL3 i kohorta rozszerzenia dawki w RP2D muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z następującymi kryteriami RANO: Co najmniej jedna zmiana wzmacniająca o wymiarach ≥ 10 mm x 10 mm
• Pacjenci muszą być w wieku ≥18 lat.
• Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0 lub 1.
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej jeden schemat leczenia temozolomidem, odstawiony co najmniej 16 tygodni przed rejestracją. Pacjenci mogli otrzymać inny schemat cytotoksyczny (na przykład CCNU).
• Pacjenci mogli nie otrzymywać immunoterapii, terapii biologicznych i wirusowych, inhibitorów angiogenezy, mTOR lub inhibitorów PARP

• Pacjenci muszą wyleczyć się ze wszystkich odwracalnych działań toksycznych związanych z wcześniejszą chemioterapią i mieć odpowiednie wypłukanie z wcześniejszej chemioterapii i środków badawczych w następujący sposób: najdłuższy z jednego z poniższych:

  • dwa tygodnie,
  • standardowa długość cyklu poprzedniego schematu,
  • 5 okresów półtrwania dla leków eksperymentalnych.
• Wcześniejsze promieniowanie wiązką zewnętrzną musi zostać zakończone co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.
• Dozwolona jest wcześniejsza operacja pod warunkiem, że między jakąkolwiek poważną operacją (z wyłączeniem resekcji u pacjentów biorących udział w badaniu farmakodynamicznym) a datą rejestracji upłynęło co najmniej 21 dni, a rana się zagoiła.
• Przed rejestracją pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich toksyczności związanych z leczeniem (chyba że stopnia 1., nieodwracalnych lub uznanych przez badacza za nieistotne klinicznie).
• Hematologia: Neutrofile ≥ 1,5 x 10^9/L; płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l; INR ≤ 1,5
• Biochemia:

Stężenie kreatyniny lub klirens kreatyniny* ≥ 50 ml/min (obliczone za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta) Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby) Elektrolity w granicach normy

* Klirens kreatyniny należy mierzyć bezpośrednio w 24-godzinnym pobraniu moczu lub obliczyć według odpowiedniego wzoru poniżej:

Kobiety: GFR = 1,04 x (140-wiek) x masa ciała w kg / stężenie kreatyniny w surowicy w μmol/L

Mężczyźni: GFR = 1,23 x (140-wiek) x masa ciała w kg / kreatynina w surowicy w µmol/l

• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed włączeniem do badania, aby udokumentować chęć udziału. Pacjenci, którzy nie mogą wyrazić świadomej zgody (tj. pacjenci niekompetentni umysłowo lub niesprawni fizycznie, na przykład pacjenci w stanie śpiączki) nie powinni być włączani do badania. Pacjenci kompetentni, ale fizycznie niezdolni do podpisania formularza zgody mogą otrzymać dokument podpisany przez najbliższego krewnego lub opiekuna prawnego. Każdy pacjent otrzyma pełne wyjaśnienie badania, zanim zostanie poproszony o zgodę.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji.
• Zgodnie z polityką CCTG, leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od rejestracji pacjenta (wyjątki będą dokonywane w przypadku opóźnienia resekcji chirurgicznej).

• Kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 metod antykoncepcji (1 metody wysoce skutecznej i 1 metody barierowej) do 4 tygodni po zakończeniu leczenia. Do dopuszczalnych metod wysoce skutecznej antykoncepcji należą:

  • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego lub systemu wewnątrzmacicznego.
  • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie).
  • Prawdziwa abstynencja.
  • Do dopuszczalnych barierowych metod antykoncepcji należą: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku.

Uwaga: stosowanie doustnych, iniekcyjnych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji nie może być uznane za wysoce skuteczne, ponieważ obecnie nie wiadomo, czy AZD2014 może zmniejszać ich skuteczność).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli którąkolwiek z poniższych procedur lub doświadczyli stanów obecnie lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy:
• Pomostowanie aortalno-wieńcowe
• Angioplastyka
• Stent naczyniowy
• Zawał mięśnia sercowego (MI)
• Angina piersiowa
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia 2 według New York Heart Association (NYHA).
• Arytmie komorowe wymagające terapii ciągłej
• Nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków, które są niekontrolowane.
• Udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne lub inne krwawienia z ośrodkowego układu nerwowego
• Pacjenci z wyjściową LVEF ≤ 50% w badaniu MUGA i ≤ 55% w badaniu ECHO.
• Pacjenci ze średnim odstępem QT skorygowanym o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥ 470 ms w badaniu przesiewowym EKG mierzonym przy użyciu standardowej metody instytucjonalnej lub u pacjentów z rodzinnym zespołem wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśnioną nagłą śmiercią w wieku poniżej 40 lat.
• Jakiekolwiek objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynne zakażenie (w tym każdy pacjent z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub gruźlica w wywiadzie), czynne krwawienie lub skaza krwotoczna lub choroby nerek, takie jak zapalenie nerek lub nerkowa kwasica kanalikowa.
• Pacjenci z istniejącą wcześniej i (lub) klinicznie lub radiologicznie czynną śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.
• Historia nadwrażliwości na terapię protokolarną lub jakąkolwiek substancję pomocniczą stosowaną w tym badaniu
• Pacjenci z poważnymi chorobami przewodu pokarmowego i którzy nie są w stanie połykać kapsułek.
• Równoczesne leki
• Pacjenci otrzymujący inne leki badane.
• Pacjenci otrzymujący inne leki przeciwnowotworowe lub radioterapię.
• Pacjenci otrzymujący znane leki wydłużające odstęp QT/QTc.
• Jednoczesne stosowanie leków, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 i CYP2C8, Pgp (MDR1) i BCRP lub są wrażliwymi substratami lub substratami o wąskim zakresie terapeutycznym enzymów metabolizujących leki CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub transporterów leków Pgp ( MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2 będą ograniczone. Należy je odstawić przed rejestracją, chyba że w opinii badacza stosunek korzyści do ryzyka jest akceptowalny i nie są dostępne żadne leki alternatywne (okresy wypłukiwania znajdują się w Załączniku V).
• Pacjenci przyjmujący kortykosteroidy muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 14 dni przed rejestracją.
• Pacjenci wymagający doustnych antykoagulantów powinni przejść na heparynę LMW.
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy.
• Pacjenci, którzy nie zgadzają się na unikanie spożywania dużych ilości grejpfruta i pomarańczy sewilskiej (oraz innych produktów zawierających te owoce, np. sok grejpfrutowy lub marmolada).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rejestracją. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji
• Pacjenci, którzy nie zgadzają się na unikanie nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej podczas badania i przez trzy miesiące po jego zakończeniu.
• Pacjenci z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II według oceny badacza.
• Pacjenci z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub zewnątrzczaszkowego GBM.
• Żywa atenuowana szczepionka podana w ciągu 30 dni przed rejestracją.