Inhibitor kinázy mTORC1/mTORC2 AZD2014 v dříve léčeném multiformním glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený multiformní glioblastom, který je recidivující po primární léčbě (chirurgie/ozařování/temozolomid) (tj. první postup). Pacienti nemuseli mít progresi onemocnění při podávání adjuvantního temozolomidu nebo ozařování.
• Všichni pacienti musí mít k dispozici formalínem fixovaný tkáňový blok zalitý v parafínu (z jejich primárního nádoru) a musí poskytnout informovaný souhlas s uvolněním bloku. Pacienti účastnící se farmakodynamické studie musí poskytnout souhlas s propuštěním reprezentativního vzorku resekovaného nádoru.
• Přítomnost klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaného onemocnění. MRI vyšetření musí být provedeno do 14 dnů před registrací.
• Všichni pacienti zařazení do DL3 a kohorta s expanzí dávky v RP2D musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RANO takto: Alespoň jedna zvětšující se léze, která je ≥ 10 mm x 10 mm
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.
• Pacienti museli podstoupit jeden předchozí režim s temozolomidem, jehož léčba byla ukončena nejméně 16 týdnů před registrací. Pacienti mohli dostávat jeden další cytotoxický režim (například CCNU).
• Pacienti možná nedostávali imunoterapii, biologickou a virovou terapii, inhibitory angiogeneze, mTOR nebo inhibitory PARP

• Pacienti se musí zotavit ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí chemoterapií a musí mít adekvátní vymytí z předchozí chemoterapie a zkoumaných látek následovně: nejdelší z následujících:

  • dva týdny,
  • standardní délka cyklu předchozího režimu,
  • 5 poločasů pro zkoušené léky.
• Předchozí ozáření externím paprskem musí být dokončeno alespoň 4 týdny před registrací.
• Předchozí chirurgický zákrok je povolen za předpokladu, že mezi velkým chirurgickým výkonem (kromě resekce u pacientů účastnících se farmakodynamické studie) a datem registrace uplynulo minimálně 21 dní a došlo k zahojení rány.
• Pacienti se musí před registrací zotavit z jakýchkoli toxicit souvisejících s léčbou (s výjimkou případů, kdy je stupeň 1 ireverzibilní nebo je zkoušející nepovažuje za klinicky významný).
• Hematologie: Neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/l; krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l; INR ≤ 1,5
• Biochemie:

Sérový kreatinin nebo clearance kreatininu* ≥ 50 ml/min (vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí) Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz) Elektrolyty v normálních mezích

* Clearance kreatininu se měří přímo 24hodinovým odběrem moči nebo se vypočítá podle příslušného vzorce níže:

Ženy: GFR = 1,04 x (140 let) x hmotnost v kg / sérový kreatinin v μmol/l

Muži: GFR = 1,23 x (140 let) x hmotnost v kg / sérový kreatinin v µmol/l

• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý pacient musí před zařazením do studie podepsat souhlas, aby doložil svou ochotu zúčastnit se. Pacienti, kteří nemohou dát informovaný souhlas (tj. duševně nekompetentní pacienti nebo fyzicky nezpůsobilí pacienti, jako jsou pacienti v kómatu), nemají být do studie zařazeni. Pacienti způsobilí, ale fyzicky neschopní podepsat formulář souhlasu, mohou nechat dokument podepsat jejich nejbližší příbuzný nebo zákonný zástupce. Před vyžádáním souhlasu bude každému pacientovi poskytnuto úplné vysvětlení studie.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování.
• V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 2 pracovních dnů od registrace pacienta (výjimky budou učiněny v případě odložení chirurgické resekce).

• Ženy/muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním 2 metod antikoncepce (1 vysoce účinné metody a 1 bariérové ​​metody) do 4 týdnů po ukončení léčby. Mezi přijatelné metody vysoce účinné antikoncepce patří:

  • Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému.
  • Sterilizace partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu).
  • Opravdová abstinence.
  • Mezi přijatelné bariérové ​​metody antikoncepce patří: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.

Upozornění: použití perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce nelze považovat za vysoce účinné, protože v současné době není známo, zda AZD2014 může snížit jejich účinnost).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v současné době nebo v předchozích 12 měsících podstoupili některý z následujících postupů nebo prodělali onemocnění:
• Bypass koronární tepny
• Angioplastika
• Cévní stent
• Infarkt myokardu (IM)
• Angina pectoris
• Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupeň 2
• Komorové arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu
• Supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované.
• Hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických záchvatů nebo jakéhokoli jiného krvácení do centrálního nervového systému
• Pacienti s výchozí hodnotou LVEF ≤ 50 % podle MUGA skenu a ≤ 55 % podle ECHO.
• Pacienti s průměrným intervalem QT korigovaným na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) ≥ 470 ms ve screeningovém EKG měřeném standardní ústavní metodou nebo anamnézou familiárního syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelné náhlé smrti ve věku do 40 let.
• Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce (včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo předchozí anamnézu tuberkulózy), aktivní krvácení nebo krvácivou diatézu nebo onemocnění ledvin, jako je nefritida nebo renální tubulární acidóza.
• Pacienti s anamnézou preexistujícího a/nebo klinicky nebo radiologicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.
• Anamnéza přecitlivělosti na protokolární terapii nebo jakoukoli pomocnou látku použitou v této studii
• Pacienti, kteří mají závažné gastrointestinální onemocnění a nejsou schopni polykat tobolky.
• Souběžné léky
• Pacienti užívající jiné zkoumané látky.
• Pacienti, kteří dostávají jiná protirakovinná činidla nebo radiační terapii.
• Pacienti užívající známé léky prodlužující QT/QTc.
• Souběžné léky, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 a CYP2C8, Pgp (MDR1) a BCRP nebo jsou citlivými substráty nebo substráty s úzkým terapeutickým rozsahem pro enzymy metabolizující léky CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo přenašeče léků Pgp ( MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2 budou omezeny. Ty by měly být před registrací přerušeny, pokud podle názoru zkoušejícího není poměr rizika/přínosu přijatelný a nejsou k dispozici žádné alternativní léky (viz Příloha V pro vymývací období).
• Pacienti užívající kortikosteroidy musí mít stabilní nebo klesající dávku po dobu nejméně 14 dnů před registrací.
• Pacienti, kteří vyžadují perorální antikoagulancia, by měli být převedeni na heparin LMW.
• Pacienti užívající antikonvulziva indukující enzymy.
• Pacienti, kteří nesouhlasí s tím, aby se vyhýbali požití velkého množství grapefruitu a sevillských pomerančů (a dalších produktů obsahujících tyto plody, např. grapefruitová šťáva nebo marmeláda).
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před registrací. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce
• Pacienti, kteří nesouhlasí s tím, že se budou vyhýbat nadměrnému slunečnímu záření a používají přiměřenou ochranu proti slunečnímu záření během studie a tři měsíce po ní.
• Pacienti s diabetem typu I nebo nekontrolovaným typem II podle posouzení zkoušejícího.
• Pacienti s meningeálním nebo extrakraniálním postižením GBM.
• Živá atenuovaná vakcinace podaná do 30 dnů před registrací.