mTORC1/mTORC2 Kinashämmare AZD2014 i tidigare behandlad Glioblastoma Multiforme

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftat glioblastoma multiforme som är återkommande efter primärbehandling (kirurgi/strålning/temozolomid) (dvs. första progressionen). Patienter kanske inte har haft sjukdomsprogression när de fått adjuvant temozolomid eller strålning.
• Alla patienter måste ha ett tillgängligt formalinfixerat paraffininbäddat vävnadsblock (från sin primära tumör) och måste ha lämnat ett informerat samtycke för frigörande av blocket. Patienter som deltar i den farmakodynamiska studien måste ha lämnat samtycke till frisättning av ett representativt prov av den resekerade tumören.
• Förekomst av kliniskt och/eller radiologiskt dokumenterad sjukdom. MRT ska göras inom 14 dagar före registrering.
• Alla patienter inskrivna till DL3 och dosexpansionskohorten vid RP2D måste ha mätbar sjukdom enligt RANO-kriterier enligt följande: Minst en förstärkande lesion som är ≥ 10 mm x 10 mm
• Patienterna måste vara ≥18 år gamla.
• Patienter måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
• Patienterna måste ha fått en tidigare temozolomidbehandling, avbruten minst 16 veckor före registrering. Patienter kan ha fått en annan cytotoxisk regim (till exempel CCNU).
• Patienter kanske inte har fått immunterapier, biologiska och virala terapier, angiogeneshämmare, mTOR eller PARP-hämmare

• Patienterna måste ha återhämtat sig från all reversibel toxicitet relaterad till tidigare kemoterapi och ha adekvat tvättning från tidigare kemoterapi och undersökningsmedel enligt följande: längsta av något av följande:

  • två veckor,
  • standardcykellängd för tidigare kur,
  • 5 halveringstider för prövningsläkemedel.
• Tidigare extern strålstrålning måste ha genomförts minst 4 veckor före registrering.
• Tidigare operation är tillåten förutsatt att det har gått minst 21 dagar mellan en större operation (exklusive resektion för patienter som deltar i den farmakodynamiska studien) och registreringsdatumet och att sårläkning har skett.
• Patienterna måste ha återhämtat sig från alla behandlingsrelaterade toxiciteter före registreringen (såvida inte grad 1, irreversibel eller av utredaren anses inte vara kliniskt signifikant).
• Hematologi: Neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L; Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L; INR ≤ 1,5
• Biokemi:

Serumkreatinin eller kreatininclearance* ≥ 50 ml/min (beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation) Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST och ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN i närvaro av levermetastaser) Electrolytes.

* Kreatininclearance ska mätas direkt genom 24-timmars urinprov eller beräknat med lämplig formel nedan:

Honor: GFR = 1,04 x (140-åldern) x vikt i kg / serumkreatinin i μmol/L

Hanar: GFR = 1,23 x (140-åldern) x vikt i kg / serumkreatinin i µmol/L

• Patientsamtycke måste erhållas på lämpligt sätt i enlighet med tillämpliga lokala och regulatoriska krav. Varje patient måste underteckna ett samtyckesformulär innan de registreras i prövningen för att dokumentera sin vilja att delta. Patienter som inte kan ge informerat samtycke (dvs. mentalt inkompetenta patienter eller fysiskt inkapabla patienter, såsom patienter i koma) ska inte rekryteras till studien. Patienter som är kompetenta men fysiskt oförmögna att underteckna samtyckesformuläret kan få dokumentet undertecknat av sin närmaste släkting eller vårdnadshavare. Varje patient kommer att få en fullständig förklaring av studien innan samtycke begärs.
• Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning.
• I enlighet med CCTG-policyn ska protokollbehandling påbörjas inom 2 arbetsdagar efter patientregistrering (undantag kommer att göras om kirurgisk resektion försenas).

• Kvinnor/män i fertil ålder måste ha gått med på att använda 2 preventivmetoder (1 mycket effektiv metod och 1 barriärmetod) fram till 4 veckor efter avslutad behandling. Acceptabla metoder för mycket effektiva preventivmedel inkluderar:

  • Placering av en intrauterin enhet eller ett intrauterint system.
  • Manlig partners sterilisering (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaro av spermier i ejakulatet).
  • Sann abstinens.
  • Acceptabla barriärmetoder för preventivmedel inkluderar: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium.

Observera: användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder kan inte anses vara mycket effektiva eftersom det för närvarande är okänt om AZD2014 kan minska deras effektivitet).

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått någon av följande ingrepp eller upplevt tillstånd för närvarande eller under de senaste 12 månaderna:
• Kransartär bypass-transplantat
• Angioplastik
• Vaskulär stent
• Hjärtinfarkt (MI)
• Angina pectoris
• Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) Grad 2
• Ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi
• Supraventrikulära arytmier inklusive förmaksflimmer, som är okontrollerade.
• Hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker eller någon annan blödning från centrala nervsystemet
• Patienter med en baslinje LVEF ≤ 50 % vid MUGA-skanning och ≤ 55 % med ECHO.
• Patienter med medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 msek vid screening-EKG uppmätt med standardinstitutionell metod eller historia av familjärt långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död under 40 års ålder.
• Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, aktiv infektion (inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV) eller tidigare tuberkulos i anamnesen), aktiv blödning eller blödande diates eller njursjukdomar som nefrit eller renal tubulär acidos.
• Patienter med tidigare existerande och/eller kliniskt eller radiologiskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
• Historik med överkänslighet mot protokollbehandling eller något hjälpämne som använts i denna studie
• Patienter som har betydande gastrointestinala sjukdomar och som inte kan svälja kapslar.
• Samtidiga medicineringar
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter som får andra anticancermedel eller strålbehandling.
• Patienter som får kända QT/QTc-förlängande läkemedel.
• Samtidigt läkemedel som är måttliga eller potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 och CYP2C8, Pgp (MDR1) och BCRP eller är känsliga eller snäva terapeutiska substrat för läkemedelsmetaboliserande enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, P2D6 eller CYP2Dg (läkemedelstransportörerna). MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 och OCT2 kommer att begränsas. Dessa bör avbrytas före registrering såvida inte utredaren anser att risken/nyttan är acceptabel och inga alternativa mediciner finns tillgängliga (se bilaga V för tvättperioder).
• Patienter som tar kortikosteroider måste ha haft en stabil eller minskande dos i minst 14 dagar före registrering.
• Patienter som behöver orala antikoagulantia ska bytas till LMW-heparin.
• Patienter på enzyminducerande antikonvulsiva medel.
• Patienter som inte går med på att undvika intag av stora mängder grapefrukt och Sevilla-apelsiner (och andra produkter som innehåller dessa frukter, t.ex. grapefruktjuice eller marmelad).
• Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett graviditetstest visat negativt inom 7 dagar före registrering. Fertila män och kvinnor måste gå med på att använda adekvat preventivmedel
• Patienter som inte går med på att undvika överdriven exponering för sol och använda adekvat solskyddsmedel under studien och i tre månader efter.
• Patienter med diabetes typ I eller okontrollerad typ II enligt bedömningen av utredaren.
• Patienter med meningeal eller extrakraniell GBM-inblandning.
• Levande försvagad vaccination ges inom 30 dagar före registrering.