mTORC1/mTORC2 Kinasehæmmer AZD2014 i tidligere behandlet Glioblastoma Multiforme

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet glioblastoma multiforme, der er tilbagevendende efter primær behandling (kirurgi/stråling/temozolomid) (dvs. første progression). Patienter har muligvis ikke haft sygdomsprogression, mens de fik adjuverende temozolomid eller stråling.
• Alle patienter skal have en tilgængelig formalinfikseret paraffinindlejret vævsblok (fra deres primære tumor) og skal have givet informeret samtykke til frigivelse af blokken. Patienter, der deltager i det farmakodynamiske studie, skal have givet samtykke til frigivelse af en repræsentativ prøve af den resekerede tumor.
• Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom. MR-skanning skal udføres inden for 14 dage før registrering.
• Alle patienter tilmeldt DL3 og dosisudvidelseskohorten ved RP2D skal have målbar sygdom i henhold til RANO-kriterier som følger: Mindst én forstærkende læsion, som er ≥ 10 mm x 10 mm
• Patienter skal være ≥18 år.
• Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1.
• Patienterne skal have modtaget et tidligere temozolomid-regime, som er afbrudt mindst 16 uger før registrering. Patienter kan have modtaget et andet cytotoksisk regime (f.eks. CCNU).
• Patienter har muligvis ikke modtaget immunterapier, biologiske og virale terapier, angiogenese-hæmmere, mTOR- eller PARP-hæmmere

• Patienterne skal være kommet sig over al reversibel toksicitet relateret til tidligere kemoterapi og have tilstrækkelig udvaskning fra tidligere kemoterapi og undersøgelsesmidler som følger: længste af en af ​​følgende:

  • to uger,
  • standard cykluslængde af tidligere kur,
  • 5 halveringstider for forsøgsmedicin.
• Forudgående ekstern strålestråling skal være gennemført mindst 4 uger før registrering.
• Tidligere operation er tilladt, forudsat at der er gået mindst 21 dage mellem enhver større operation (eksklusive resektion for patienter, der deltager i det farmakodynamiske studie) og registreringsdatoen, og at sårheling er sket.
• Patienter skal være kommet sig fra enhver behandlingsrelateret toksicitet før registrering (medmindre grad 1, irreversibel eller af investigator anses for ikke at være klinisk signifikant).
• Hæmatologi: Neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L; Blodplader ≥ 100 x 10^9/L; INR ≤ 1,5
• Biokemi:

Serum-kreatinin eller kreatininclearance* ≥ 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft- og Gault-ligning) Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN AST og ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser) Electrolytates

* Kreatininclearance skal måles direkte ved 24 timers urinprøve eller som beregnet ved hjælp af passende formel nedenfor:

Hunner: GFR = 1,04 x (140-alderen) x vægt i kg / serumkreatinin i μmol/L

Mænd: GFR = 1,23 x (140-alderen) x vægt i kg / serumkreatinin i µmol/L

• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden tilmelding til forsøget for at dokumentere deres vilje til at deltage. Patienter, der ikke kan give informeret samtykke (dvs. mentalt inkompetente patienter eller fysisk invalide patienter, såsom komatøse patienter) skal ikke rekrutteres til undersøgelsen. Patienter, der er kompetente, men fysisk ude af stand til at underskrive samtykkeerklæringen, kan få dokumentet underskrevet af deres nærmeste pårørende eller værge. Hver patient vil få en fuldstændig forklaring af undersøgelsen, før der anmodes om samtykke.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning.
• I overensstemmelse med CCTG-politikken skal protokolbehandling påbegyndes inden for 2 arbejdsdage efter patientregistrering (undtagelser vil blive gjort, hvis kirurgisk resektion er forsinket).

• Kvinder/mænd i den fødedygtige alder skal have accepteret at anvende 2 præventionsmetoder (1 højeffektiv metode og 1 barrieremetode) indtil 4 uger efter endt behandling. Acceptable metoder til højeffektiv prævention omfatter:

  • Placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system.
  • Mandlige partners sterilisering (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet).
  • Ægte afholdenhed.
  • Acceptable barrieremetoder til prævention omfatter: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.

Bemærk venligst: brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder kan ikke betragtes som meget effektive, da det i øjeblikket er ukendt, om AZD2014 kan reducere deres effektivitet).

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har gennemgået en af ​​følgende procedurer eller oplevet tilstande i øjeblikket eller inden for de foregående 12 måneder:
• Koronararterie bypass graft
• Angioplastik
• Vaskulær stent
• Myokardieinfarkt (MI)
• Hjertekrampe
• Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) Grad 2
• Ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig terapi
• Supraventrikulære arytmier inklusive atrieflimren, som er ukontrollerede.
• Hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden blødning fra centralnervesystemet
• Patienter med en baseline LVEF ≤ 50 % ved MUGA-scanning og ≤ 55 % ved ECHO.
• Patienter med gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 msek i screenings-EKG målt ved brug af standardinstitutionel metode eller historie med familiært langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år.
• Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion (herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller tidligere tuberkulose i anamnesen), aktiv blødnings- eller blødningsdiatese eller nyresygdomme såsom nefritis eller renal tubulær acidose.
• Patienter med tidligere eksisterende og/eller klinisk eller radiologisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med overfølsomhed over for protokolbehandling eller ethvert hjælpestof anvendt i denne undersøgelse
• Patienter, som har betydelig mave-tarmsygdom, og som ikke er i stand til at sluge kapsler.
• Samtidig medicinering
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter, der modtager andre anti-kræftmidler eller strålebehandling.
• Patienter, der får kendte QT/QTc-forlængende lægemidler.
• Samtidig medicin, som er moderate eller potente hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 og CYP2C8, Pgp (MDR1) og BCRP eller er følsomme eller snævre terapeutiske substrater for lægemiddelmetaboliserende enzymer CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, P2C19 eller CYP2Dg (lægemiddeltransporterne) MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 og OCT2 vil være begrænset. Disse bør afbrydes før registrering, medmindre efter investigatorens mening risikoen/fordel er acceptabel, og ingen alternativ medicin er tilgængelig (se bilag V for udvaskningsperioder).
• Patienter, der tager kortikosteroider, skal have været på en stabil eller faldende dosis i mindst 14 dage før registrering.
• Patienter, som har behov for orale antikoagulantia, bør skiftes til LMW-heparin.
• Patienter på enzyminducerende antikonvulsiva.
• Patienter, der ikke er enige om at undgå indtagelse af store mængder grapefrugt og Sevilla-appelsiner (og andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade).
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en graviditetstest bevist negativ inden for 7 dage før registrering. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention
• Patienter, der ikke er enige om at undgå overdreven soleksponering og bruge tilstrækkelig solcremebeskyttelse under undersøgelsen og i tre måneder efter.
• Patienter med diabetes type I eller ukontrolleret type II som vurderet af investigator.
• Patienter med meningeal eller ekstrakraniel GBM involvering.
• Levende svækket vaccination administreret inden for 30 dage før registrering.