Inhibidor de cinasa mTORC1/mTORC2 AZD2014 en glioblastoma multiforme tratado previamente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener glioblastoma multiforme histológicamente confirmado que sea recurrente después del tratamiento primario (cirugía/radiación/temozolomida) (es decir, primera progresión). Es posible que los pacientes no hayan tenido progresión de la enfermedad mientras recibían temozolomida adyuvante o radiación.
• Todos los pacientes deben tener disponible un bloque de tejido incluido en parafina y fijado con formalina (de su tumor primario) y deben haber dado su consentimiento informado para la liberación del bloque. Los pacientes que participan en el estudio de farmacodinámica deben haber dado su consentimiento para la liberación de una muestra representativa del tumor resecado.
• Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. La resonancia magnética debe realizarse dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Todos los pacientes inscritos en DL3 y la cohorte de expansión de dosis en RP2D deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios RANO de la siguiente manera: Al menos una lesión realzada que es ≥ 10 mm x 10 mm
• Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Los pacientes deben haber recibido un régimen anterior de temozolomida, descontinuado al menos 16 semanas antes del registro. Los pacientes pueden haber recibido otro régimen citotóxico (por ejemplo, CCNU).
• Es posible que los pacientes no hayan recibido inmunoterapias, terapias biológicas y virales, inhibidores de la angiogénesis, mTOR o inhibidores de PARP

• Los pacientes deben haberse recuperado de toda la toxicidad reversible relacionada con la quimioterapia previa y tener un lavado adecuado de la quimioterapia previa y los agentes en investigación de la siguiente manera: el más largo de uno de los siguientes:

  • dos semanas,
  • duración del ciclo estándar del régimen anterior,
  • 5 vidas medias para fármacos en investigación.
• La radiación de haz externo anterior debe haberse completado al menos 4 semanas antes del registro.
• Se permite la cirugía previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 21 días entre cualquier cirugía mayor (excluyendo la resección para los pacientes que participan en el estudio farmacodinámico) y la fecha de registro, y que se haya producido la cicatrización de la herida.
• Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento antes del registro (a menos que sea de grado 1, irreversible o que el investigador considere que no es clínicamente significativo).
• Hematología: Neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L; RIN ≤ 1,5
• Bioquímica:

Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina* ≥ 50 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault) Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN AST y ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN en presencia de metástasis hepáticas) Electrolitos dentro de los límites normales

* El aclaramiento de creatinina se medirá directamente mediante una muestra de orina de 24 horas o según se calcule mediante la fórmula adecuada a continuación:

Mujeres: TFG = 1,04 x (edad 140) x peso en kg / creatinina sérica en μmol/L

Varones: TFG = 1,23 x (140 años) x peso en kg / creatinina sérica en µmol/L

• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar. Pacientes que no pueden dar su consentimiento informado (es decir, pacientes mentalmente incompetentes, o aquellos físicamente incapacitados como pacientes comatosos) no deben ser reclutados en el estudio. Los pacientes competentes pero físicamente incapaces de firmar el formulario de consentimiento pueden hacer que el documento sea firmado por su pariente más cercano o tutor legal. Cada paciente recibirá una explicación completa del estudio antes de solicitar el consentimiento.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores al registro del paciente (se harán excepciones si se retrasa la resección quirúrgica).

• Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber accedido a utilizar 2 métodos anticonceptivos (1 método altamente eficaz y 1 método de barrera) hasta 4 semanas después de finalizar el tratamiento. Los métodos aceptables de anticoncepción altamente eficaz incluyen:

  • Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino.
  • Esterilización de la pareja masculina (con la debida documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado).
  • verdadera abstinencia.
  • Los métodos anticonceptivos de barrera aceptables incluyen: condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.

Tenga en cuenta: el uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados no puede considerarse muy eficaz, ya que actualmente se desconoce si AZD2014 puede reducir su eficacia).

Criterio de exclusión:

• Pacientes que se han sometido a cualquiera de los siguientes procedimientos o padecimientos experimentados actualmente o en los 12 meses anteriores:
• Cirugía de revascularización coronaria
• angioplastia
• stent vascular
• Infarto de miocardio (IM)
• Angina de pecho
• Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) Grado 2
• Arritmias ventriculares que requieren terapia continua
• Arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas.
• Accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del sistema nervioso central
• Pacientes con una FEVI basal ≤ 50 % por MUGA y ≤ 55 % por ECHO.
• Pacientes con intervalo QT medio corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 mseg en el ECG de cribado medido mediante el método institucional estándar o antecedentes de síndrome de QT largo familiar o muerte súbita inexplicable menores de 40 años.
• Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa (incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes de tuberculosis), hemorragia activa o diátesis hemorrágica o enfermedades renales como nefritis o acidosis tubular renal.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial preexistente y/o clínica o radiológicamente activa.
• Antecedentes de hipersensibilidad al protocolo de tratamiento o a cualquier excipiente utilizado en este estudio
• Pacientes que tienen una enfermedad gastrointestinal importante y que no pueden tragar las cápsulas.
• Medicamentos concurrentes
• Pacientes que reciben otros agentes en investigación.
• Pacientes que reciben otros agentes anticancerígenos o radioterapia.
• Pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc.
• Medicamentos concomitantes que son inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP3A4/5 y CYP2C8, Pgp (MDR1) y BCRP o son sustratos sensibles o de rango terapéutico estrecho de las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o los transportadores de fármacos Pgp ( MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 y OCT2 estarán restringidos. Estos deben suspenderse antes del registro a menos que, en opinión del investigador, el riesgo/beneficio sea aceptable y no haya medicamentos alternativos disponibles (consulte el Apéndice V para conocer los períodos de lavado).
• Los pacientes que toman corticosteroides deben haber estado en una dosis estable o decreciente durante al menos 14 días antes del registro.
• Los pacientes que requieren anticoagulantes orales deben cambiarse a heparina de bajo peso molecular.
• Pacientes con anticonvulsivantes inductores de enzimas.
• Los pacientes que no estén de acuerdo en evitar la ingestión de grandes cantidades de toronjas y naranjas de Sevilla (y otros productos que contengan estas frutas, p. jugo de toronja o mermelada).
• Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados
• Pacientes que no estén de acuerdo en evitar la exposición excesiva al sol y usar protección solar adecuada durante el estudio y durante los tres meses posteriores.
• Pacientes con diabetes tipo I o tipo II no controlada a juicio del investigador.
• Pacientes con afectación de GBM meníngea o extracraneal.
• Vacunación viva atenuada administrada dentro de los 30 días anteriores al registro.