Ингибитор киназы mTORC1/mTORC2 AZD2014 при ранее леченной мультиформной глиобластоме

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную мультиформную глиобластому, рецидивирующую после основного лечения (хирургия/лучевая терапия/темозоломид) (т. первая прогрессия). У пациентов могло не быть прогрессирования заболевания во время адъювантного лечения темозоломидом или лучевой терапии.
• Все пациенты должны иметь фиксированный в формалине и залитый в парафин тканевой блок (из первичной опухоли) и должны дать информированное согласие на снятие блока. Пациенты, участвующие в фармакодинамическом исследовании, должны дать согласие на получение репрезентативного образца резецированной опухоли.
• Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания. МРТ необходимо пройти за 14 дней до регистрации.
• Все пациенты, включенные в DL3 и когорту увеличения дозы при RP2D, должны иметь измеримое заболевание в соответствии со следующими критериями RANO: по крайней мере одно усиливающее поражение размером ≥ 10 мм x 10 мм.
• Возраст пациентов должен быть ≥18 лет.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0 или 1.
• Пациенты должны были получить один предшествующий режим темозоломида, прекращенный по крайней мере за 16 недель до регистрации. Пациенты могли получить еще один цитотоксический режим (например, CCNU).
• Пациенты могут не получать иммунотерапию, биологическую и вирусную терапию, ингибиторы ангиогенеза, mTOR или ингибиторы PARP.

• Пациенты должны оправиться от всех обратимых токсических явлений, связанных с предшествующей химиотерапией, и должны иметь адекватное вымывание после предшествующей химиотерапии и исследуемых препаратов следующим образом: самое длительное из следующего:

  • две недели,
  • стандартная продолжительность цикла предыдущего режима,
  • 5 периодов полувыведения для исследуемых препаратов.
• Предварительное внешнее лучевое облучение должно быть проведено не менее чем за 4 недели до регистрации.
• Предыдущая операция разрешена при условии, что между любой серьезной операцией (за исключением резекции для пациентов, участвующих в фармакодинамическом исследовании) и датой регистрации прошел не менее 21 дня и произошло заживление раны.
• Пациенты должны выздороветь от любой токсичности, связанной с лечением, до регистрации (кроме случаев 1 степени, необратимых или расцененных исследователем как клинически незначимые).
• Гематология: нейтрофилы ≥ 1,5 x 10^9/л; Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л; МНО ≤ 1,5
• Биохимия:

Сывороточный креатинин или клиренс креатинина* ≥ 50 мл/мин (рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта) Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН (≤ 5 x ВГН при наличии метастазов в печени) Электролиты в пределах нормы

* Клиренс креатинина должен быть измерен непосредственно путем забора мочи за 24 часа или рассчитан по соответствующей формуле ниже:

Женщины: СКФ = 1,04 x (возраст 140 лет) x вес в кг / креатинин сыворотки в мкмоль/л.

Мужчины: СКФ = 1,23 x (возраст 140 лет) x вес в кг / креатинин сыворотки в мкмоль/л.

• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент должен подписать форму согласия до регистрации в испытании, чтобы документально подтвердить свою готовность участвовать. Пациенты, которые не могут дать информированное согласие (т. психически недееспособные пациенты или физически недееспособные, такие как коматозные пациенты) не должны привлекаться к участию в исследовании. Пациенты, дееспособные, но физически неспособные подписать форму согласия, могут получить документ, подписанный их ближайшим родственником или законным опекуном. Каждому пациенту будет предоставлено полное объяснение исследования, прежде чем будет запрошено согласие.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения.
• В соответствии с политикой CCTG лечение по протоколу должно начинаться в течение 2 рабочих дней после регистрации пациента (исключения будут сделаны в случае отсрочки хирургической резекции).

• Женщины/мужчины детородного возраста должны дать согласие на использование 2 методов контрацепции (1 высокоэффективный метод и 1 барьерный метод) в течение 4 недель после окончания лечения. К приемлемым методам высокоэффективной контрацепции относятся:

  • Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы.
  • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте).
  • Истинное воздержание.
  • К приемлемым барьерным методам контрацепции относятся: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.

Обратите внимание: использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции нельзя считать высокоэффективными, поскольку в настоящее время неизвестно, может ли AZD2014 снизить их эффективность).

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие любую из следующих процедур или перенесшие заболевания в настоящее время или в течение предшествующих 12 месяцев:
• Аортокоронарное шунтирование
• Ангиопластика
• Сосудистый стент
• Инфаркт миокарда (ИМ)
• Стенокардия
• Застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), степень 2
• Желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии
• Наджелудочковые аритмии, включая мерцательную аритмию, которые не поддаются контролю.
• Геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки или любое другое кровотечение в центральной нервной системе
• Пациенты с исходной ФВ ЛЖ ≤ 50% по данным MUGA-сканирования и ≤ 55% по данным ЭХО.
• Пациенты со средним интервалом QT, скорректированным по частоте сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс при скрининговой ЭКГ, измеренной с использованием стандартного стационарного метода, или в анамнезе семейного синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет.
• Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, активной инфекции (включая любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или туберкулезом в анамнезе), активное кровотечение или геморрагический диатез или почечные заболевания, такие как нефрит или почечный канальцевый ацидоз.
• Пациенты с ранее существовавшим и/или клинически или рентгенологически активным интерстициальным заболеванием легких.
• История гиперчувствительности к протокольной терапии или любому вспомогательному веществу, используемому в этом исследовании.
• Пациенты со значительными желудочно-кишечными заболеваниями, которые не могут глотать капсулы.
• Параллельные лекарства
• Пациенты, получающие другие исследуемые агенты.
• Пациенты, получающие другие противораковые средства или лучевую терапию.
• Пациенты, получающие известные препараты, удлиняющие интервал QT/QTc.
• Сопутствующие препараты, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5 и CYP2C8, Pgp (MDR1) и BCRP или являются чувствительными субстратами или субстратами с узким терапевтическим диапазоном ферментов, метаболизирующих лекарственные средства CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, или переносчиков лекарственных средств Pgp. MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и OCT2 будут ограничены. Их следует отменить до регистрации, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, соотношение риск/польза является приемлемым и нет доступных альтернативных препаратов (см. Приложение V для периодов вымывания).
• Пациенты, принимающие кортикостероиды, должны были получать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 14 дней до регистрации.
• Пациентов, которым требуются пероральные антикоагулянты, следует перевести на низкомолекулярный гепарин.
• Пациенты, принимающие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты.
• Пациенты, которые не соглашаются избегать употребления большого количества грейпфрутов и апельсинов (и других продуктов, содержащих эти фрукты, например, грейпфрутовый сок или мармелад).
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до регистрации. Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции.
• Пациенты, которые не согласны избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватные солнцезащитные средства во время исследования и в течение трех месяцев после него.
• Пациенты с диабетом I типа или неконтролируемым диабетом II типа по оценке исследователя.
• Пациенты с менингеальным или экстракраниальным поражением ГБМ.
• Живую аттенуированную вакцину вводят в течение 30 дней до регистрации.