mTORC1/mTORC2-kinaseremmer AZD2014 in eerder behandeld multiform glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigd multiform glioblastoom hebben dat terugkeert na de primaire behandeling (chirurgie/bestraling/temozolomide) (d.w.z. eerste voortgang). Patiënten hadden mogelijk geen ziekteprogressie terwijl ze adjuvans temozolomide of bestraling kregen.
• Alle patiënten moeten een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed weefselblok beschikbaar hebben (van hun primaire tumor) en moeten geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor het opheffen van het blok. Patiënten die deelnemen aan het farmacodynamische onderzoek moeten toestemming hebben gegeven voor het vrijgeven van een representatief monster van de gereseceerde tumor.
• Aanwezigheid van klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekte. De MRI-scan moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de aanmelding worden uitgevoerd.
• Alle patiënten die zijn ingeschreven voor DL3 en het dosisexpansiecohort bij RP2D moeten een meetbare ziekte hebben volgens de volgende RANO-criteria: Ten minste één aankleurende laesie die ≥ 10 mm x 10 mm is
• Patiënten moeten ≥18 jaar oud zijn.
• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
• Patiënten moeten eerder één temozolomide-behandeling hebben gekregen, die ten minste 16 weken voorafgaand aan de registratie is stopgezet. Patiënten kunnen een ander cytotoxisch regime hebben gekregen (bijvoorbeeld CCNU).
• Patiënten hebben mogelijk geen immunotherapie, biologische en virale therapieën, angiogeneseremmers, mTOR- of PARP-remmers gekregen

• Patiënten moeten hersteld zijn van alle reversibele toxiciteit gerelateerd aan eerdere chemotherapie en voldoende wash-out hebben van eerdere chemotherapie, en onderzoeksgeneesmiddelen als volgt: langste van een van de volgende:

  • twee weken,
  • standaard cycluslengte van vorig regime,
  • 5 halfwaardetijden voor geneesmiddelen in onderzoek.
• Voorafgaande uitwendige bestraling dient minimaal 4 weken voor aanmelding te zijn afgerond.
• Eerdere operaties zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat er minimaal 21 dagen zijn verstreken tussen een grote operatie (exclusief resectie voor patiënten die deelnemen aan de farmacodynamische studie) en de datum van registratie, en dat wondgenezing heeft plaatsgevonden.
• Patiënten moeten vóór registratie zijn hersteld van eventuele aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten (tenzij graad 1, onomkeerbaar of door de onderzoeker als niet klinisch significant beschouwd).
• Hematologie: Neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L; Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L; INR ≤ 1,5
• Biochemie:

Serumcreatinine of creatinineklaring* ≥ 50 ml/min (berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault) Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5x ULN in aanwezigheid van levermetastasen) Elektrolyten binnen normale grenzen

* Creatinineklaring direct te meten door middel van 24-uurs urinemonsters of zoals berekend met de onderstaande toepasselijke formule:

Vrouwen: GFR = 1,04 x (leeftijd 140) x gewicht in kg / serumcreatinine in μmol/L

Mannen: GFR = 1,23 x (140-leeftijd) x gewicht in kg / serumcreatinine in µmol/L

• Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten. Elke patiënt moet een toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek om zijn bereidheid om deel te nemen te documenteren. Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven (d.w.z. geestelijk incompetente patiënten, of fysiek gehandicapte patiënten zoals comateuze patiënten) mogen niet worden gerekruteerd voor het onderzoek. Patiënten die bekwaam maar fysiek niet in staat zijn om het toestemmingsformulier te ondertekenen, kunnen het document laten ondertekenen door hun naaste familielid of wettelijke voogd. Elke patiënt krijgt een volledige uitleg van het onderzoek voordat toestemming wordt gevraagd.
• Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up.
• In overeenstemming met het CCTG-beleid start de protocolbehandeling binnen 2 werkdagen na aanmelding van de patiënt (uitzonderingen worden gemaakt als chirurgische resectie wordt uitgesteld).

• Vrouwen/mannen in de vruchtbare leeftijd moeten hebben ingestemd met het gebruik van 2 anticonceptiemethoden (1 zeer effectieve methode en 1 barrièremethode) tot 4 weken na het einde van de behandeling. Aanvaardbare methoden van zeer effectieve anticonceptie zijn onder meer:

  • Plaatsing van een spiraaltje of spiraaltje.
  • Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat).
  • Echte onthouding.
  • Aanvaardbare barrièremethoden voor anticonceptie zijn onder meer: ​​condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil.

Let op: het gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden kan niet als zeer effectief worden beschouwd, aangezien het momenteel niet bekend is of AZD2014 hun effectiviteit kan verminderen).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel of in de voorgaande 12 maanden een van de volgende procedures of aandoeningen hebben ondergaan:
• Coronaire bypass-transplantaat
• Angioplastiek
• Vasculaire stent
• Myocardinfarct (MI)
• Angina pectoris
• Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Graad 2
• Ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen
• Supraventriculaire aritmieën, waaronder atriumfibrilleren, die niet onder controle zijn.
• Hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of andere bloedingen van het centrale zenuwstelsel
• Patiënten met een baseline LVEF ≤ 50% volgens MUGA-scan en ≤ 55% volgens ECHO.
• Patiënten met gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥ 470 msec bij screening-ECG gemeten met behulp van de standaard institutionele methode of voorgeschiedenis van familiair lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar.
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie (inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een voorgeschiedenis van tuberculose heeft), actieve bloeding of bloedingsdiathese of nieraandoeningen zoals nefritis of renale tubulaire acidose.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van reeds bestaande en/of klinisch of radiologisch actieve interstitiële longziekte.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor protocoltherapie of een hulpstof die in dit onderzoek is gebruikt
• Patiënten met een significante gastro-intestinale aandoening en die geen capsules kunnen slikken.
• Gelijktijdige medicijnen
• Patiënten die andere onderzoeksmiddelen krijgen.
• Patiënten die andere antikankermiddelen of bestralingstherapie krijgen.
• Patiënten die bekende QT/QTc-verlengende geneesmiddelen krijgen.
• Co-medicatie die matige of krachtige remmers of inductoren zijn van CYP3A4/5 en CYP2C8, Pgp (MDR1) en BCRP of gevoelige of smal therapeutische substraten zijn van de geneesmiddelmetaboliserende enzymen CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp ( MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 en OCT2 worden beperkt. Deze dienen voorafgaand aan de registratie te worden stopgezet, tenzij naar de mening van de onderzoeker de risico's/batenverhouding aanvaardbaar is en er geen alternatieve medicatie beschikbaar is (zie bijlage V voor wash-out-perioden).
• Patiënten die corticosteroïden gebruiken, moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de registratie een stabiele of afnemende dosis hebben gehad.
• Patiënten die orale anticoagulantia nodig hebben, moeten worden overgezet op LMW-heparine.
• Patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken.
• Patiënten die het er niet mee eens zijn om de inname van grote hoeveelheden grapefruit en Sevilla-sinaasappelen (en andere producten die deze vruchten bevatten, bijv. grapefruitsap of marmelade).
• Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een zwangerschapstest hebben die negatief is bevonden. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken
• Patiënten die het er niet mee eens zijn om overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en voldoende zonnebrandcrème te gebruiken tijdens de studie en gedurende drie maanden daarna.
• Patiënten met diabetes type I of ongecontroleerd type II zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Patiënten met meningeale of extracraniële GBM-betrokkenheid.
• Levende verzwakte vaccinatie toegediend binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie.