mTORC1/mTORC2-kinaasi-inhibiittori AZD2014 aiemmin hoidetussa glioblastooma multiformessa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu glioblastoma multiforme, joka uusiutuu perushoidon (leikkaus/säteilytys/temotsolomidi) jälkeen (ts. ensimmäinen eteneminen). Potilailla ei ehkä ole ollut sairauden etenemistä temotsolomidin tai säteilyn adjuvanttihoidon aikana.
• Kaikilla potilailla on oltava saatavilla formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu kudossalpa (primaarisesta kasvaimesta) ja heidän on annettava tietoinen suostumus salpauksen vapauttamiseen. Farmakodynamiikkatutkimukseen osallistuvien potilaiden on täytynyt antaa suostumus edustavan näytteen vapauttamiseen resektoidusta kasvaimesta.
• Kliinisesti ja/tai radiologisesti dokumentoitu sairaus. MRI-skannaus tulee tehdä 14 päivää ennen rekisteröintiä.
• Kaikilla potilailla, jotka on otettu mukaan DL3:een ja RP2D:n annoslaajennuskohorttiin, on oltava mitattavissa oleva sairaus RANO-kriteerien mukaan seuraavasti: Vähintään yksi voimistuva leesio, joka on ≥ 10 mm x 10 mm
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
• Potilaiden ECOG-suorituskykytilan on oltava 0 tai 1.
• Potilaiden on täytynyt saada yksi aikaisempi temotsolomidihoito, joka on lopetettu vähintään 16 viikkoa ennen rekisteröintiä. Potilaat ovat saattaneet saada yhtä muuta sytotoksista hoitoa (esimerkiksi CCNU).
• Potilaat eivät ehkä ole saaneet immuunihoitoja, biologisia ja virushoitoja, angiogeneesin estäjiä, mTOR- tai PARP-estäjiä

• Potilaiden on oltava toipuneet kaikesta aikaisempaan kemoterapiaan liittyvästä palautuvasta toksisuudesta ja heillä on oltava riittävä huuhtelu aikaisemmasta kemoterapiasta ja tutkimusaineista seuraavasti: pisin seuraavista:

  • kaksi viikkoa,
  • aiemman hoito-ohjelman normaali syklin pituus,
  • 5 puoliintumisaikaa tutkimuslääkkeille.
• Aiempi ulkoinen sädesäteily on suoritettu vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Aiempi leikkaus on sallittu, jos suuren leikkauksen (lukuun ottamatta farmakodynaamiseen tutkimukseen osallistuvien potilaiden resektiota) ja rekisteröintipäivän välillä on kulunut vähintään 21 päivää ja haava on parantunut.
• Potilaiden on täytynyt toipua kaikista hoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista ennen rekisteröintiä (ellei aste 1, palautumaton tai tutkijan mielestä ei kliinisesti merkitsevä).
• Hematologia: Neutrofiilit ≥ 1,5 x 10^9/l; Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l; INR ≤ 1,5
• Biokemia:

Seerumin kreatiniini tai kreatiniinipuhdistuma* ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä) Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa normaalirajoissa) Elektrolyysi

* Kreatiniinipuhdistuma mitataan suoraan 24 tunnin virtsan näytteenotolla tai laskettuna seuraavan kaavan mukaan:

Naiset: GFR = 1,04 x (140-ikä) x paino kg / seerumin kreatiniini μmol/l

Miehet: GFR = 1,23 x (140-ikä) x paino kg / seerumin kreatiniini µmol/l

• Potilaan suostumus on hankittava asianmukaisesti sovellettavien paikallisten ja säännösten mukaisesti. Jokaisen potilaan on allekirjoitettava suostumuslomake ennen tutkimukseen ilmoittautumista dokumentoidakseen halukkuutensa osallistua. Potilaat, jotka eivät voi antaa tietoista suostumusta (esim. psyykkisesti epäpäteviä potilaita tai fyysisesti vajaakuntoisia, kuten koomassa olevia potilaita) ei saa ottaa mukaan tutkimukseen. Potilaat, jotka ovat päteviä, mutta eivät fyysisesti pysty allekirjoittamaan suostumuslomaketta, voivat saada lähimmän sukulaisensa tai laillisen huoltajansa allekirjoittamaan asiakirjan. Jokaiselle potilaalle annetaan täydellinen selvitys tutkimuksesta ennen suostumuksen pyytämistä.
• Potilaiden tulee olla tavoitettavissa hoitoa ja seurantaa varten.
• CCTG-politiikan mukaisesti protokollahoito on aloitettava 2 arkipäivän kuluessa potilaan rekisteröinnistä (poikkeuksia tehdään, jos leikkausleikkaus viivästyy).

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten/miesten on täytynyt suostua käyttämään kahta ehkäisymenetelmää (1 erittäin tehokas menetelmä ja yksi estemenetelmä) 4 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Hyväksyttäviä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Kohdunsisäisen laitteen tai kohdunsisäisen järjestelmän sijoittaminen.
  • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä).
  • Todellinen pidättyvyys.
  • Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa.

Huomaa: suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttöä ei voida pitää erittäin tehokkaana, koska tällä hetkellä ei tiedetä, voiko AZD2014 heikentää niiden tehoa).

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joille on tehty jokin seuraavista toimenpiteistä tai joilla on ollut tiloja tällä hetkellä tai edellisten 12 kuukauden aikana:
• Sepelvaltimon ohitusleikkaus
• Angioplastia
• Verisuonten stentti
• Sydäninfarkti (MI)
• Angina pectoris
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) aste 2
• Jatkuvaa hoitoa vaativat kammiorytmihäiriöt
• Supraventrikulaariset rytmihäiriöt, mukaan lukien eteisvärinä, jotka ovat hallitsemattomia.
• Hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai mikä tahansa muu keskushermoston verenvuoto
• Potilaat, joiden LVEF on lähtötilanteessa ≤ 50 % MUGA-skannauksella ja ≤ 55 % ECHO:lla.
• Potilaat, joiden keskimääräinen QT-aika on korjattu syketiheyden mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 470 ms seulonta-EKG:ssä, joka mitattiin tavallisella laitosmenetelmällä, tai joilla on ollut familiaalinen pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla.
• Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, aktiivisesta infektiosta (mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai joilla on aiempi tuberkuloosi), aktiivisesta verenvuodosta tai verenvuotodiateesista tai munuaissairauksista, kuten nefriitti tai munuaisten tubulaarinen asidoosi.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut ja/tai kliinisesti tai radiologisesti aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Aiempi yliherkkyys protokollahoidolle tai jollekin tässä tutkimuksessa käytetylle apuaineelle
• Potilaat, joilla on merkittävä maha-suolikanavan sairaus ja jotka eivät pysty nielemään kapseleita.
• Samanaikaiset lääkkeet
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat, jotka saavat muita syöpälääkkeitä tai sädehoitoa.
• Potilaat, jotka saavat tunnettuja QT/QTc-aikaa pidentäviä lääkkeitä.
• Samanaikaiset lääkkeet, jotka ovat kohtalaisia ​​tai voimakkaita CYP3A4/5:n ja CYP2C8:n, Pgp:n (MDR1) ja BCRP:n inhibiittoreita tai indusoijia tai ovat herkkiä tai kapea-alaisia ​​lääkkeitä metaboloivien entsyymien CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 tai lääkekuljettajien Pgp substraatteja ( MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ja OCT2 ovat rajoitettuja. Nämä tulee lopettaa ennen rekisteröintiä, ellei tutkijan mielestä riski/hyöty ole hyväksyttävä eikä vaihtoehtoisia lääkkeitä ole saatavilla (ks. liite V huuhtoutumisajat).
• Kortikosteroideja käyttävien potilaiden on täytynyt saada vakaa tai laskeva annos vähintään 14 päivää ennen rekisteröintiä.
• Potilaat, jotka tarvitsevat oraalisia antikoagulantteja, tulee vaihtaa LMW-hepariiniin.
• Potilaat, jotka käyttävät entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja.
• Potilaat, jotka eivät suostu välttämään suuria määriä greippiä ja Sevillan appelsiineja (ja muita näitä hedelmiä sisältäviä tuotteita, esim. greippimehu tai marmeladi).
• Raskaana oleville tai imettäville naisille. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on tehtävä raskaustesti negatiiviseksi 7 päivää ennen ilmoittautumista. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisyä
• Potilaat, jotka eivät suostu välttämään liiallista altistumista auringolle ja käyttämään riittävää aurinkosuojaa tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan sen jälkeen.
• Potilaat, joilla on tyypin I diabetes tai hallitsematon tyypin II diabetes tutkijan arvioiden mukaan.
• Potilaat, joilla on aivokalvon tai ekstrakraniaalista GBM:ää.
• Elävä heikennetty rokote annettu 30 päivää ennen rekisteröintiä.