Fr1da インスリン介入
1 型糖尿病の二次予防における免疫効果に対する経口インスリンのメカニズム研究
調査の概要
詳細な説明
1 型糖尿病 (T1D) は、主に小児が罹患する病気です。 T1D には膵島自己免疫が先行しますが、これは多くの場合幼児期に始まり、発生率のピークは約 1 ～ 2 歳です。 これまでの研究では、複数の膵島自己抗体が T1D への経路における復帰限界点を示していることが示されています。 毎年、複数の膵島自己抗体陽性の小児の約 10% が、膵島自己抗体陽性から症候性の T1D に進行します。 したがって、インスリン依存への避けられない道を変えるには、治療と介入が必要です。 治療は、ほとんどのベータ細胞がまだ無傷である時期に早期に開始する必要があり、自己免疫プロセスがそれほど進行していない時期に治療を開始することがより効果的である可能性があります。
複数の膵島自己抗体陽性の小児に経口インスリンを投与すると、ベータ細胞に対する免疫寛容の可能性が得られ、それによってT1Dへの進行を防ぐことができます。 齧歯動物を対象としたこれまでの研究では、インスリンの粘膜投与が自己免疫性糖尿病を予防できる調節性免疫反応の誘導に効果的であることが示されていた。 マウスの研究では、経口インスリンの投与量が重要であることが示されました。 ヒトへの研究では、経口インスリン投与は、1 日あたり 2.5 ～ 7.5 mg の用量 (1 ～ 3) で有害な副作用がなく、優れた安全性プロファイルを示しています。 DPT-1 研究内の T1D 患者の前糖尿病 ICA および IAA 陽性の一親等親族に対する経口インスリン投与（1 日あたり 7.5 mg）は、治療意図分析において有意な有益な効果を示さなかった。 しかし、データの部分分析では、より高い力価のIAAを有する血縁者において顕著な利点が示された。
Pre-POINT研究は、1型糖尿病の遺伝的リスクが高い小児に毎日試験用量（2.5mg、7.5mg、22.5mgおよび67.5mg）のインスリンを経口投与した最初の一次自己抗原ワクチン接種用量決定研究で、6例中5例が示された。 67.5 mgのインスリンに曝露された子供たちは、インスリンに対する抗体またはT細胞反応の証拠を持っていました。 この反応は、抗体反応の親和性が弱く、T 細胞反応の方が制御性 T 細胞表現型を持つ細胞が優勢であるという点で、糖尿病を発症した小児に見られる典型的な反応とは異なりました (37)。 これらの結果は安全性の観点からも有望であり、げっ歯類の有効用量とほぼ同等の用量でのインスリンへの経口曝露が小児の耐性を促進する可能性があることを示しています。
毎日 7.5 mg の経口インスリンを投与する二次予防研究が現在、TrialNet 研究グループによって実施されており、研究施設としてミュンヘンの糖尿病クリニックが含まれています。 自己抗体があり、正常血糖の3～45歳の被験者は、経口インスリンで治療されます。 現在実施されているこの試験では、これまでのところ安全性の問題は報告されていません。
経口適用用の活性物質はヒトインスリンであり、ヒトインスリン産生のための遺伝子を追加することによって遺伝子改変された、病気を引き起こさない特別な実験室用大腸菌株で合成されます（米国インディアナ州インディアナポリスのリリーファーマシューティカルズ社） 。 ヒトインスリンの物理的、化学的、および薬学的特性は、製造業者によって十分に文書化されています。 経口インスリンは、7.5 mg の活性物質と充填物質のセルロースを含むカプセルとして適用され、67.5 mg の活性物質と充填物質のセルロースまで増量されます。 摂取後、インスリンの大部分は胃酸によって分解されます。 したがって、腸内送達および全身への利用は可能性が低く、活性型インスリンの有効性は口腔粘膜に限定される可能性が高い。
Fr1da インスリン介入研究では、1 日あたり 7.5 mg および 67.5 mg の経口適用用量を予定しています。 この研究の目的は、複数の膵島自己抗体を持つ2歳から12歳までの幼児に最大67.5 mgのインスリンを毎日投与した場合に、12か月の介入期間にわたってインスリンに対する免疫反応が変化するかどうか、また免疫反応の変化によって免疫反応が変化するかどうかを判定することである。血糖異常または糖尿病の発症からの保護、および経口インスリン治療が血糖異常または糖尿病への進行速度を低下させるかどうかに関連しています。
経口インスリン治療に対する免疫応答が病気からの防御を示すかどうかはまだ証明されていません。 これに対処するために、Fr1da インスリン介入研究では、血糖異常が 1 型糖尿病への経路における有効な結果であることを示す新しいデータを通じて、治験の共同主要アウトカムとして血糖異常を組み込みました。 複数の自己抗体陽性被験者にこのような血糖異常が発生すると、臨床的に症候性糖尿病になるまで平均 2 年かかります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Deutschland (deu)
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München、Deutschland (deu)、ドイツ、80804
- Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 親または法的保護者のいずれかが署名した書面によるインフォームドコンセント。
- 2歳から12歳までのお子様。
- グルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD65）に対する自己抗体、インスリン（IAA）に対する自己抗体、IA-2に対する自己抗体（IA2A）、または亜鉛トランスポーター8（ZnT8A）に対する自己抗体のうち、少なくとも2つの膵島自己抗体について陽性（スクリーニングサンプル収集とランダム化の間の時間） 90日を超えてはなりません）。
- 正常血糖は経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）によって評価されます。
- 糖尿病の発症を定期的に監視する観察研究への参加
除外基準:
以下の基準のいずれかを満たす参加者は、研究に参加する資格がありません。
- 血糖異常症または明らかな高血糖（糖尿病）
- 研究者によって判断された、評価を妨げたり、免疫抑制を引き起こす可能性のある併発疾患または治療。
- 現在別の介入試験に参加中。
- コンプライアンス不良に関連する可能性のあるあらゆる状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：経口インスリンカプセル（2つの用量強度を使用した用量漸増）
用量 1 は 7.5 mg の rH-インスリン結晶です。用量 2 は 67.5 mg の rH-インスリン結晶です。
インスリン結晶は、経口投与される硬ゼラチンカプセルに含まれる充填物質（微結晶セルロース、総重量 200 mg）と一緒に配合されます。
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合計 12 か月の治療。用量漸増スキーム: 7.5 mg またはプラセボによる毎日の治療を 3 か月間行います。治療期間の次の9か月間は、67.5 mgまたはプラセボによる毎日の治療に増量します。
追跡調査は最後の治療後24か月間継続されます。
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プラセボコンパレーター：プラセボカプセル
充填物質（微結晶セルロース）を含むプラセボカプセルを毎日投与します。
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介入期間は合計 12 か月。充填物質（微結晶セルロース）を含むインスリンまたはプラセボカプセルの毎日の投与。
追跡調査は最後の治療後24か月間継続されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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インスリンに対する免疫反応
時間枠：ベースライン（訪問 1）から 12 か月の治療までの変化
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免疫応答の尺度は、インスリンに対する唾液 IgA 抗体、インスリンに対する血液 CD4+ T 細胞応答、およびインスリンに対する自己抗体です。
参加者は、ベースラインから 12 か月までにこれらの測定値の少なくとも 1 つに変化が見られた場合、免疫応答者として分類されます。
免疫応答者の数と頻度は、プラセボと治験薬で治療された子供の間で比較されます。
最初の 90 人の参加者で応答者の状態に対する治療効果が観察された場合 (両側 p 値 <0.05)、残りの参加者について応答者の状態が測定され、血糖異常または糖尿病への進行が免疫応答者と非応答者の間で比較されます。コックス比例ハザード モデルを使用する応答者。
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ベースライン（訪問 1）から 12 か月の治療までの変化
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血糖異常または糖尿病
時間枠：ベースライン後少なくとも 24 か月までは 6 か月ごと
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血糖異常は、経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) によって判定されます。 血糖異常は次のように定義されます。
糖尿病は次のように定義されます。
各主要アウトカムについて、感受性の INS 遺伝子型を持つ小児と HLA DR4 対立遺伝子を持つ小児でも個別に分析が行われます。 |
ベースライン後少なくとも 24 か月までは 6 か月ごと
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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単一細胞の遺伝子発現。
時間枠：12か月の来院時のインスリン反応性細胞の遺伝子発現プロファイル測定
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インスリン反応性 T 細胞の FOXP3 サイン/IFNG サイン比を、プラセボと治験薬で治療された小児の間で比較します。
さらに、インスリン反応性 T 細胞における一連の遺伝子の発現が、プラセボと治験薬で治療された小児の間で比較されます。
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12か月の来院時のインスリン反応性細胞の遺伝子発現プロファイル測定
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インスリン自己抗体のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインから 3 か月、6 か月、12 か月への変化
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インスリン自己抗体の変化は、放射線結合アッセイによって測定されます。
ANOVAと正規化されたデータを使用して、プラセボと治験薬で治療された小児の間で3か月、6か月、および12か月の時点で比較されます。
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ベースラインから 3 か月、6 か月、12 か月への変化
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循環インスリン四量体陽性 T 細胞の数
時間枠：9ヶ月訪問時の比較
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循環インスリン四量体陽性 CD4+CD25+FOXP3+ T 細胞の数 (9 か月目に測定) を、ANOVA を使用してプラセボと治験薬で治療された小児の間で比較します。
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9ヶ月訪問時の比較
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インスリンに対する CD4+ T 細胞の応答
時間枠：0、3、6、12 か月目の来院時の比較
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CD4+ T 細胞応答は増殖アッセイによって測定され、ベースライン、3、6、および 12 か月の時点でプラセボと治験薬で治療された小児の間で比較されます。
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0、3、6、12 か月目の来院時の比較
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インスリンに対する CD8+ T 細胞の応答
時間枠：0、3、6、12 か月目の来院時の比較
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CD8+ T 細胞応答は増殖アッセイによって測定され、ベースライン、3、6、および 12 か月の時点でプラセボと治験薬で治療された小児の間で比較されます。
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0、3、6、12 か月目の来院時の比較
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マイクロバイオームのアルファ多様性、ベータ多様性、分類学的存在量
時間枠：0、6、12 か月目の来院時の比較
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アルファ多様性、ベータ多様性、および分類学的存在量は、16S およびメタゲノム手法を使用して便サンプルで測定され、ベースライン、6 か月、および 12 か月でプラセボと治験薬で治療された小児の間で比較されます。
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0、6、12 か月目の来院時の比較
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単球および T 細胞亜集団
時間枠：0、3、6、9、12 か月目の来院時の比較
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末梢血単核細胞に対してフローサイトメトリーを実行し、表面および細胞内マーカーに基づいて単球および T 細胞部分集団と活性化細胞を同定します。
集団は、ベースライン、3、6、9、および12か月の訪問時に、プラセボと治験薬で治療された小児の間で比較されます。
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0、3、6、9、12 か月目の来院時の比較
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血漿炎症性タンパク質
時間枠：0 か月目と 12 か月目の来院時の比較
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OLINK テクノロジーによって血漿中で測定された炎症タンパク質のパネル。
定量的値は、プラセボと治験薬で治療された小児の間で、ベースライン時と12か月時に比較されます。
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0 か月目と 12 か月目の来院時の比較
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末梢血単核球のトランスクリプトーム
時間枠：0 か月目と 12 か月目の来院時の比較
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単離された末梢血単核細胞のトランスクリプトームは、ベースラインおよび 12 か月間の来院時に RNA 配列によって測定されます。
発現差のある遺伝子（DEG）およびDEGの経路解析は、プラセボ治療を受けた小児と治験薬治療を受けた小児のベースライン時と12か月後、および治験薬治療を受けた小児とプラセボ治療を受けた小児のベースラインと12か月間の来院間で比較されます。
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0 か月目と 12 か月目の来院時の比較
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糖尿病への進行
時間枠：ベースライン（訪問 1）とその後の治療段階の各訪問（訪問 2、3、4、5）で測定し、1 年間の治療後 24 ～ 54 か月の観察追跡調査（訪問 6、7、8、9） 、10、11、12、13、14）
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糖尿病は次のように定義されます。
糖尿病への進行はモニタリングされ、0.05レベルの両側のコックス回帰を使用して、プラセボ治療を受けた小児と治験薬で治療された小児との間で比較される。 220人の子供が30ヶ月の期間にわたって無作為に選ばれ、研究期間が66ヶ月であるため、この研究は両側アルファ0.05で糖尿病への進行率の50％減少を検出する検出力が86％あることになる。 各副次結果について、INS 遺伝子型と HLA DR4 によっても分析が層別化されます。 |
ベースライン（訪問 1）とその後の治療段階の各訪問（訪問 2、3、4、5）で測定し、1 年間の治療後 24 ～ 54 か月の観察追跡調査（訪問 6、7、8、9） 、10、11、12、13、14）
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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低血糖症
時間枠：ベースライン時（訪問 1）とその後の用量変更時（訪問 2）で測定。
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研究薬投与後2時間以内の代謝変化。
これは、経口インスリンまたはプラセボの初回投与時に、新たな投与量ごとに実行されます（訪問 1 および訪問 2）。
これらの来院では、治験薬投与後0分、30分、60分、および120分で血中グルコース濃度を測定し、治療が<50 mg/dl（<2.8 mmol/L）と定義される低血糖を誘発するかどうかを判断します。 。
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ベースライン時（訪問 1）とその後の用量変更時（訪問 2）で測定。
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有害事象
時間枠：治験訪問1から治験終了までの参加期間（最短36か月、最長66か月）または脱落
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有害事象は、各参加者の参加期間を通じて報告されます。
分析では、治験薬による治療中の有害事象の数および頻度（合計および各投与期間中）を、プラセボ治療を受けた小児における有害事象の数および頻度と比較します。
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治験訪問1から治験終了までの参加期間（最短36か月、最長66か月）または脱落
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., MD、Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
- スタディチェア：Ezio Bonifacio, Prof. Dr., PhD、Paul Langerhans Institute Dresden (PLID) of the Helmholtz Zentrum München at the Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden
- 主任研究者：Peter Achenbach, PD. Dr., MD、Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
- 主任研究者：Katharina Warncke, Dr., MD、Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Techn. Universität München and Kinderklinik München Schwabing, Klinik u. Poliklinik f. Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Schwabing, StKM GmbH und Klinikum rechts der Isar der Techn. Universität München
- スタディチェア：Christiane Winkler, Dr., PhD、Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
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最初の投稿 (推定)
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