Fr1da Intervenção Insulínica

O diabetes tipo 1 (DM1) é uma doença que afeta predominantemente crianças. O DM1 é precedido pela autoimunidade das ilhotas, que geralmente começa na primeira infância e tem um pico de incidência por volta de 1 a 2 anos de idade. Estudos anteriores mostram que múltiplos autoanticorpos de ilhotas indicam um ponto de retorno limitado no caminho para DM1. Todos os anos, cerca de 10% das crianças positivas para autoanticorpos de múltiplas ilhotas progridem da positividade para autoanticorpos de ilhotas para DM1 sintomático. Assim, terapia e intervenção são necessárias para mudar o caminho inevitável para a dependência de insulina. O tratamento deve ser iniciado precocemente quando a maioria das células beta ainda está intacta e quando o processo autoimune está menos avançado pode ser mais eficaz.

A administração de insulina oral em crianças positivas para autoanticorpos de múltiplas ilhotas oferece o potencial de tolerância imunológica contra células beta e, assim, protege contra a progressão para DM1. Estudos anteriores em roedores indicaram que a administração mucosa de insulina é eficaz na indução de respostas imunes regulatórias que podem prevenir o diabetes autoimune. Estudos em camundongos indicaram que a dose de insulina oral é importante. Em estudos humanos, a administração oral de insulina mostra um excelente perfil de segurança, sem efeitos colaterais adversos em doses entre 2,5 e 7,5 mg por dia (1-3). A administração de insulina oral (7,5 mg por dia) a parentes de primeiro grau pré-diabéticos ICA e IAA positivos de pacientes com DM1 no estudo DPT-1 não mostrou efeito benéfico significativo na análise de intenção de tratamento. Uma subanálise dos dados, no entanto, mostrou benefício significativo naqueles parentes com títulos mais altos de IAA.

O estudo Pre-POINT, o primeiro estudo primário de determinação de dose de vacinação de autoantígenos no qual crianças com alto risco genético para diabetes tipo 1 receberam doses testadas diárias de insulina por via oral (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg e 67,5 mg) mostraram cinco de seis crianças expostas a uma dose de 67,5 mg de insulina apresentaram evidência de resposta de anticorpos ou células T à insulina. A resposta diferiu das respostas típicas observadas em crianças que desenvolvem diabetes em que as respostas de anticorpos eram de fraca afinidade e as respostas de células T tinham uma preponderância de células com fenótipos de células T reguladoras (37). Esses resultados também são encorajadores do ponto de vista da segurança e indicam que a exposição oral à insulina em doses aproximadamente equivalentes às doses eficazes em roedores pode promover tolerância em crianças.

Um estudo de prevenção secundária usando 7,5 mg de insulina oral administrada diariamente é atualmente conduzido pelo TrialNet Study Group e inclui o Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München como local de estudo. Indivíduos normoglicêmicos com autoanticorpos com idade entre 3 e 45 anos são tratados com insulina oral. Neste estudo atualmente conduzido, não houve problemas de segurança relatados até o momento.

A substância ativa para aplicação oral é a insulina humana, sintetizada em uma cepa especial da bactéria Escherichia coli, não produtora de doenças, geneticamente alterada pela adição do gene para a produção de insulina humana (Lilly Pharmaceuticals, Indianápolis, Indiana, EUA). . As propriedades físicas, químicas e farmacêuticas da insulina humana foram bem documentadas pelo fabricante. A Insulina Oral será aplicada na forma de uma cápsula contendo 7,5 mg da substância ativa juntamente com a substância de preenchimento celulose e uma dose escalonada para 67,5 mg da substância ativa juntamente com a substância de preenchimento celulose. Após a ingestão, a maior parte da insulina será degradada pelos ácidos gástricos. A administração entérica e a disponibilidade sistêmica são, portanto, improváveis ​​e a eficácia da insulina ativa provavelmente se restringe à mucosa oral.

O Fr1da Insulin Intervention Study pretende doses para aplicação oral de 7,5 mg e 67,5 mg por dia. O objetivo do estudo é determinar se a administração diária de até 67,5 mg de insulina a crianças de 2 a 12 anos com múltiplos autoanticorpos de ilhotas altera as respostas imunes à insulina durante um período de intervenção de 12 meses e se uma resposta imune alterada é associado à proteção contra o desenvolvimento de disglicemia ou diabetes e se o tratamento com insulina oral reduz a taxa de progressão para disglicemia ou diabetes.

A resposta imune ao tratamento com insulina oral ainda não demonstrou indicar proteção contra a doença. Para resolver isso, o Fr1da Insulin Intervention Study incluiu a disglicemia como um resultado co-primário no estudo, por meio de novos dados indicando que a disglicemia é um resultado válido no caminho para o diabetes tipo 1. Uma vez que tal disglicemia esteja presente em indivíduos positivos para múltiplos autoanticorpos, há um tempo médio de 2 anos para o diabetes clinicamente sintomático.