Fr1da insulinintervention

Typ 1-diabetes (T1D) är en sjukdom som främst drabbar barn. T1D föregås av ö-autoimmunitet, som ofta börjar i tidig barndom och som har en toppincidens vid cirka 1 till 2 års ålder. Tidigare studier visar att autoantikroppar med flera öar indikerar en punkt med begränsad återgång i vägen till T1D. Varje år utvecklas cirka 10 % av barn som är positiva till multipelö-autoantikroppar från positivitet till autoantikroppar till symptomatisk T1D. Således behövs terapi och intervention för att förändra den oundvikliga vägen till insulinberoende. Behandling bör initieras tidigt när de flesta betaceller fortfarande är intakta och när den autoimmuna processen är mindre framskriden kan vara mer effektiv.

Administrering av oralt insulin till autoantikroppspositiva barn med flera öar erbjuder potential för immunologisk tolerans mot betaceller och skyddar därmed mot progression till T1D. Tidigare studier på gnagare har visat att administrering av insulin i slemhinnan är effektiv för att inducera reglerande immunsvar som kan förhindra autoimmun diabetes. Musstudier visade att dosen av oralt insulin är viktig. I humanstudier visar oral insulinadministration en utmärkt säkerhetsprofil, utan negativa biverkningar vid doser mellan 2,5 och 7,5 mg per dag (1-3). Administrering av oralt insulin (7,5 mg per dag) till prediabetiska ICA- och IAA-positiva förstagradssläktingar till T1D-patienter inom DPT-1-studien visade ingen signifikant fördelaktig effekt i avsikten att behandla analys. En delanalys av data visade dock signifikant nytta hos de släktingar med högre titer IAA.

Pre-POINT-studien, den första primära autoantigenvaccinationsdossökningsstudien där barn med hög genetisk risk för typ 1-diabetes administrerades insulin oralt dagliga testade doser (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg och 67,5 mg) visade fem av sex barn som exponerats för en dos på 67,5 mg insulin hade tecken på ett antikropps- eller T-cellssvar på insulin. Svaret skilde sig från de typiska svaren som ses hos barn som utvecklar diabetes genom att antikroppssvaren var av svag affinitet och T-cellssvaren hade en övervikt av celler med regulatoriska T-cellsfenotyper (37). Dessa resultat är också uppmuntrande ur säkerhetssynpunkt och indikerar att oral exponering för insulin i doser som är ungefär likvärdiga med effektiva doser hos gnagare kan främja tolerans hos barn.

En sekundär preventionsstudie med 7,5 mg oralt insulin administrerat dagligen genomförs för närvarande av TrialNet Study Group och inkluderar Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München som studieplats. Autoantikroppar, normoglykemiska patienter i åldern 3 till 45 år behandlas med oralt insulin. I denna för närvarande genomförda studie har inga säkerhetsproblem rapporterats hittills.

Den aktiva substansen för oral applikation är humant insulin, syntetiserat i en speciell icke-sjukdomsproducerande laboratoriestam av Escherichia coli-bakterier som har förändrats genetiskt genom tillägget av genen för produktion av humant insulin (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA) . De fysiska, kemiska och farmaceutiska egenskaperna hos humaninsulin har dokumenterats väl av tillverkaren. Oralt insulin kommer att appliceras som en kapsel innehållande 7,5 mg av den aktiva substansen tillsammans med fyllnadssubstansen cellulosa och en dosökning till 67,5 mg av den aktiva substansen tillsammans med fyllnadssubstansen cellulosa. Efter intag kommer det mesta av insulinet att brytas ned av magsyror. Enterisk tillförsel och systemisk tillgänglighet är därför osannolik och effektiviteten av aktivt insulin är sannolikt begränsad till munslemhinnan.

Fr1da Insulin Intervention Study avser doser för oral applicering på 7,5 mg och 67,5 mg per dag. Syftet med studien är att fastställa om daglig administrering av upp till 67,5 mg insulin till små barn i åldrarna 2 år till 12 år med flera autoantikroppar på öar förändrar immunsvaret mot insulin under en interventionsperiod på 12 månader och om ett förändrat immunsvar är associerat med skydd mot att utveckla dysglykemi eller diabetes och om oral insulinbehandling minskar hastigheten av progression till dysglykemi eller diabetes.

Immunsvaret på oral insulinbehandling har ännu inte visats indikera skydd mot sjukdom. För att ta itu med detta inkluderade Fr1da Insulin Intervention Study dysglykemi som ett primärt resultat i studien, genom nya data som indikerar att dysglykemi är ett giltigt resultat på vägen till typ 1-diabetes. När sådan dysglykemi är närvarande hos flera autoantikroppspositiva försökspersoner finns det en genomsnittlig tid på 2 år till klinisk symtomatisk diabetes.