Fr1da insuline-interventie

Diabetes type 1 (T1D) is een ziekte die vooral kinderen treft. T1D wordt voorafgegaan door auto-immuniteit van eilandjes, die vaak in de vroege kinderjaren begint en een piekincidentie heeft rond de leeftijd van 1 tot 2 jaar. Eerdere studies tonen aan dat auto-antilichamen met meerdere eilandjes wijzen op een punt van beperkte terugkeer in het pad naar T1D. Elk jaar evolueert ongeveer 10% van de auto-antilichaampositieve kinderen met meerdere eilandjes van auto-antilichaampositiviteit naar symptomatische T1D. Er zijn dus therapie en interventie nodig om het onvermijdelijke pad naar insulineafhankelijkheid te veranderen. Behandeld moet vroeg worden gestart wanneer de meeste bètacellen nog intact zijn en wanneer het auto-immuunproces minder gevorderd is, kan effectiever zijn.

Toediening van orale insuline aan auto-antilichaam-positieve kinderen met meerdere eilandjes biedt het potentieel voor immunologische tolerantie tegen bètacellen en beschermt daardoor tegen progressie naar T1D. Eerdere studies bij knaagdieren hadden aangetoond dat toediening van insuline aan het slijmvlies effectief is bij het induceren van regulerende immuunresponsen die auto-immuundiabetes kunnen voorkomen. Muisstudies gaven aan dat de dosis orale insuline belangrijk is. In humane studies laat orale toediening van insuline een uitstekend veiligheidsprofiel zien, zonder nadelige bijwerkingen bij doseringen tussen 2,5 en 7,5 mg per dag (1-3). De toediening van orale insuline (7,5 mg per dag) aan prediabetische ICA- en IAA-positieve eerstegraads familieleden van T1D-patiënten binnen de DPT-1-studie toonde geen significant gunstig effect in de intention-to-treat-analyse. Een subanalyse van de gegevens toonde echter een significant voordeel bij die familieleden met een hogere IAA-titer.

De Pre-POINT-studie, de eerste primaire auto-antigeenvaccinatie-dosisbepalingsstudie waarin kinderen met een hoog genetisch risico op type 1-diabetes oraal insuline kregen toegediend, geteste dagelijkse doses (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg en 67,5 mg) toonden vijf van de zes kinderen die werden blootgesteld aan een dosis van 67,5 mg insuline vertoonden tekenen van een antilichaam- of T-celrespons op insuline. De respons verschilde van de typische responsen die worden gezien bij kinderen die diabetes ontwikkelen doordat de antilichaamresponsen een zwakke affiniteit hadden en de T-celresponsen een overwicht hadden van cellen met regulerende T-celfenotypes (37). Deze resultaten zijn ook bemoedigend vanuit veiligheidsoogpunt en geven aan dat orale blootstelling aan insuline in doses die ongeveer gelijk zijn aan effectieve doses bij knaagdieren de tolerantie bij kinderen kan bevorderen.

Een secundair preventieonderzoek waarbij dagelijks 7,5 mg orale insuline wordt toegediend, wordt momenteel uitgevoerd door de TrialNet Study Group en omvat de Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technische Universität München als onderzoekslocatie. Auto-antilichaam, normoglycemische proefpersonen van 3 tot 45 jaar worden behandeld met orale insuline. In dit momenteel uitgevoerde onderzoek zijn er tot nu toe geen veiligheidsproblemen gemeld.

De werkzame stof voor orale toediening is humane insuline, gesynthetiseerd in een speciale niet-ziekteverwekkende laboratoriumstam van de Escherichia coli-bacterie die genetisch is gewijzigd door toevoeging van het gen voor humane insulineproductie (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, VS). . De fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen van de humane insuline zijn goed gedocumenteerd door de fabrikant. Orale insuline wordt toegediend als een capsule met 7,5 mg van de werkzame stof samen met vulstof cellulose en een dosisverhoging tot 67,5 mg van de werkzame stof samen met vulstof cellulose. Na inname wordt de meeste insuline afgebroken door maagzuren. Enterische afgifte en systemische beschikbaarheid zijn daarom onwaarschijnlijk en de werkzaamheid van actieve insuline is waarschijnlijk beperkt tot het mondslijmvlies.

De Fr1da Insulin Intervention Study beoogt doses voor orale toediening van 7,5 mg en 67,5 mg per dag. Het doel van de studie is om te bepalen of dagelijkse toediening van maximaal 67,5 mg insuline aan jonge kinderen van 2 tot 12 jaar met meerdere auto-antilichamen op de eilandjes de immuunrespons op insuline verandert gedurende een interventieperiode van 12 maanden en of een gewijzigde immuunrespons mogelijk is. geassocieerd met bescherming tegen het ontwikkelen van dysglycemie of diabetes en of orale insulinebehandeling de progressie naar dysglycemie of diabetes vermindert.

Het is nog niet aangetoond dat de immuunrespons op orale insulinebehandeling wijst op bescherming tegen ziekte. Om dit aan te pakken, nam de Fr1da Insulin Intervention Study dysglykemie op als een co-primaire uitkomst in de studie, door middel van nieuwe gegevens die aangeven dat dysglykemie een geldige uitkomst is op het pad naar diabetes type 1. Als een dergelijke dysglycemie eenmaal aanwezig is bij meerdere auto-antilichaam-positieve proefpersonen, duurt het gemiddeld 2 jaar tot klinische symptomatische diabetes.