Инсулиновое вмешательство Fr1da

Сахарный диабет 1 типа (СД1) — это заболевание, поражающее преимущественно детей. T1D предшествует островковый аутоиммунитет, который часто начинается в раннем детстве и имеет пик заболеваемости в возрасте от 1 до 2 лет. Предыдущие исследования показывают, что множественные островковые аутоантитела указывают на точку ограниченного возврата на пути к T1D. Каждый год примерно у 10% детей с положительным результатом на множественные аутоантитела к островкам прогрессирует от положительного результата по аутоантителам к островковым клеткам до симптоматического СД1. Таким образом, необходимы терапия и вмешательство, чтобы изменить неизбежный путь к инсулиновой зависимости. Лечение следует начинать на ранней стадии, когда большинство бета-клеток еще интактны и когда аутоиммунный процесс менее выражен, может быть более эффективным.

Введение перорального инсулина детям с множественными аутоантителами к островкам дает потенциал для иммунологической толерантности против бета-клеток и, таким образом, защищает от прогрессирования СД1. Предыдущие исследования на грызунах показали, что введение инсулина через слизистую эффективно вызывает регуляторные иммунные реакции, которые могут предотвратить аутоиммунный диабет. Исследования на мышах показали, что доза перорального инсулина важна. В исследованиях на людях пероральное введение инсулина показало отличный профиль безопасности без побочных эффектов в дозах от 2,5 до 7,5 мг в день (1-3). Введение перорального инсулина (7,5 мг в день) преддиабетическим ICA и IAA-положительным родственникам первой степени родства пациентов с СД1 в рамках исследования DPT-1 не показало значительного положительного эффекта в анализе намерения лечить. Однако субанализ данных показал значительное преимущество у родственников с более высоким титром IAA.

Исследование Pre-POINT, первое исследование по подбору дозы первичной аутоантигенной вакцинации, в котором детям с высоким генетическим риском диабета 1 типа ежедневно вводили перорально тестируемые дозы инсулина (2,5 мг; 7,5 мг; 22,5 мг и 67,5 мг), было выявлено пять из шести случаев. у детей, подвергшихся воздействию инсулина в дозе 67,5 мг, были признаки реакции антител или Т-клеток на инсулин. Ответ отличался от типичных ответов, наблюдаемых у детей, у которых развился диабет, тем, что ответы антител имели слабое сродство, а ответы Т-клеток имели преобладание клеток с регуляторными Т-клеточными фенотипами (37). Эти результаты также обнадеживают с точки зрения безопасности и указывают на то, что пероральное воздействие инсулина в дозах, приблизительно эквивалентных эффективным дозам у грызунов, может способствовать толерантности у детей.

Исследование вторичной профилактики с использованием 7,5 мг перорального инсулина, вводимого ежедневно, в настоящее время проводится исследовательской группой TrialNet и включает в себя диабетическую группу Forschergruppe, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München в качестве исследовательского центра. Аутоантитела, нормогликемические субъекты в возрасте от 3 до 45 лет лечат пероральным инсулином. В этом проводимом в настоящее время испытании до сих пор не сообщалось о проблемах безопасности.

Активным веществом для перорального применения является человеческий инсулин, синтезированный в специальном не вызывающем заболевания лабораторном штамме бактерий Escherichia coli, который был генетически изменен путем добавления гена продукции человеческого инсулина (Lilly Pharmaceuticals, Индианаполис, Индиана, США). . Физические, химические и фармацевтические свойства человеческого инсулина хорошо задокументированы производителем. Инсулин для перорального применения будет применяться в виде капсул, содержащих 7,5 мг активного вещества вместе с наполнителем целлюлозой, и дозу увеличивают до 67,5 мг активного вещества вместе с наполнителем целлюлозой. После приема большая часть инсулина расщепляется желудочными кислотами. Таким образом, кишечная доставка и системная доступность маловероятны, а эффективность активного инсулина, вероятно, будет ограничена слизистой оболочкой полости рта.

Fr1da Insulin Intervention Study предполагает дозы для перорального применения 7,5 мг и 67,5 мг в день. Цель исследования — определить, влияет ли ежедневное введение до 67,5 мг инсулина маленьким детям в возрасте от 2 до 12 лет с множественными островковыми аутоантителами на иммунный ответ на инсулин в течение 12-месячного периода вмешательства и является ли измененный иммунный ответ связаны с защитой от развития дисгликемии или диабета, а также снижает ли лечение пероральным инсулином скорость прогрессирования дисгликемии или диабета.

Пока еще не было продемонстрировано, что иммунный ответ на пероральное лечение инсулином указывает на защиту от болезни. Чтобы решить эту проблему, Fr1da Insulin Intervention Study включила дисгликемию в качестве сопутствующего исхода в исследование благодаря новым данным, указывающим на то, что дисгликемия является достоверным исходом на пути к диабету 1 типа. Если такая дисгликемия присутствует у нескольких субъектов с положительным результатом на аутоантитела, то до клинического симптоматического диабета проходит в среднем 2 года.