Fr1da-Insulinintervention

Typ-1-Diabetes (T1D) ist eine Erkrankung, die überwiegend Kinder betrifft. T1D geht eine Inselautoimmunität voraus, die oft in der frühen Kindheit beginnt und ihren Höhepunkt im Alter von etwa 1 bis 2 Jahren erreicht. Frühere Studien zeigen, dass mehrere Inselautoantikörper auf einen Punkt mit begrenztem Wiederaufstieg auf dem Weg zu T1D hinweisen. Jedes Jahr kommt es bei etwa 10 % der Kinder, die auf mehrere Inselautoantikörper positiv getestet wurden, zu einem symptomatischen Typ-1-Diabetes. Daher sind Therapie und Intervention erforderlich, um den unvermeidlichen Weg zur Insulinabhängigkeit zu ändern. Die Behandlung sollte frühzeitig eingeleitet werden, wenn die meisten Betazellen noch intakt sind, und wenn der Autoimmunprozess weniger weit fortgeschritten ist, kann sie wirksamer sein.

Die Verabreichung von oralem Insulin bei Kindern mit mehreren Autoantikörper-positiven Inseln bietet das Potenzial für eine immunologische Toleranz gegenüber Betazellen und schützt so vor dem Fortschreiten zu T1D. Frühere Studien an Nagetieren hatten gezeigt, dass die Verabreichung von Insulin über die Schleimhaut wirksam regulatorische Immunreaktionen auslöst, die Autoimmundiabetes verhindern können. Studien an Mäusen zeigten, dass die Dosis oralen Insulins wichtig ist. In Humanstudien zeigte die orale Insulinverabreichung ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil ohne nachteilige Nebenwirkungen bei Dosen zwischen 2,5 und 7,5 mg pro Tag (1-3). Die Verabreichung von oralem Insulin (7,5 mg pro Tag) an prädiabetische ICA- und IAA-positive Verwandte ersten Grades von T1D-Patienten im Rahmen der DPT-1-Studie zeigte in der Intention-to-Treat-Analyse keine signifikante positive Wirkung. Eine Unteranalyse der Daten zeigte jedoch einen signifikanten Nutzen bei den Verwandten mit einem höheren IAA-Titer.

Die Pre-POINT-Studie, die erste primäre Dosisfindungsstudie zur Autoantigen-Impfung, in der Kindern mit hohem genetischem Risiko für Typ-1-Diabetes täglich getestete Dosen (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg und 67,5 mg) oral oral verabreicht wurden, ergab fünf von sechs Kinder, die einer Dosis von 67,5 mg Insulin ausgesetzt waren, zeigten Hinweise auf eine Antikörper- oder T-Zell-Reaktion auf Insulin. Die Reaktion unterschied sich von den typischen Reaktionen bei Kindern, die an Diabetes erkrankten, darin, dass die Antikörperreaktionen von schwacher Affinität waren und die T-Zell-Reaktionen überwiegend Zellen mit regulatorischen T-Zell-Phänotypen aufwiesen (37). Diese Ergebnisse sind auch unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit ermutigend und weisen darauf hin, dass die orale Exposition gegenüber Insulin in Dosen, die ungefähr den wirksamen Dosen bei Nagetieren entsprechen, die Toleranz bei Kindern fördern kann.

Eine Sekundärpräventionsstudie mit täglich 7,5 mg oralem Insulin wird derzeit von der TrialNet-Studiengruppe durchgeführt und umfasst als Studienstandort die Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München. Autoantikörper- und normoglykämische Probanden im Alter von 3 bis 45 Jahren werden mit oralem Insulin behandelt. In diesem derzeit durchgeführten Versuch wurden bisher keine Sicherheitsprobleme gemeldet.

Der Wirkstoff zur oralen Anwendung ist Humaninsulin, synthetisiert in einem speziellen, nicht krankheitserregenden Laborstamm von Escherichia coli-Bakterien, der durch Hinzufügung des Gens für die Produktion von Humaninsulin genetisch verändert wurde (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA). . Die physikalischen, chemischen und pharmazeutischen Eigenschaften des Humaninsulins wurden vom Hersteller gut dokumentiert. Orales Insulin wird als Kapsel verabreicht, die 7,5 mg des Wirkstoffs zusammen mit der Füllsubstanz Cellulose enthält, und es erfolgt eine Dosissteigerung auf 67,5 mg des Wirkstoffs zusammen mit der Füllsubstanz Cellulose. Nach der Einnahme wird der Großteil des Insulins durch die Magensäure abgebaut. Eine enterale Verabreichung und systemische Verfügbarkeit ist daher unwahrscheinlich und die Wirksamkeit von aktivem Insulin ist wahrscheinlich auf die Mundschleimhaut beschränkt.

Die Fr1da-Insulin-Interventionsstudie sieht Dosierungen für die orale Anwendung von 7,5 mg und 67,5 mg pro Tag vor. Ziel der Studie ist es festzustellen, ob die tägliche Verabreichung von bis zu 67,5 mg Insulin an Kleinkinder im Alter von 2 bis 12 Jahren mit mehreren Inselautoantikörpern die Immunantworten auf Insulin über einen Interventionszeitraum von 12 Monaten verändert und ob eine veränderte Immunantwort vorliegt Zusammenhang mit dem Schutz vor der Entwicklung einer Dysglykämie oder Diabetes und ob eine orale Insulinbehandlung die Progressionsrate zu Dysglykämie oder Diabetes verringert.

Es konnte noch nicht nachgewiesen werden, dass die Immunantwort auf eine orale Insulinbehandlung einen Schutz vor Krankheiten darstellt. Um dieses Problem anzugehen, hat die Fr1da-Insulin-Interventionsstudie Dysglykämie als koprimären Endpunkt in die Studie einbezogen, und zwar anhand neuer Daten, die darauf hinweisen, dass Dysglykämie ein gültiger Endpunkt auf dem Weg zu Typ-1-Diabetes ist. Sobald eine solche Dysglykämie bei mehreren Autoantikörper-positiven Probanden vorliegt, dauert es durchschnittlich 2 Jahre, bis ein klinisch symptomatischer Diabetes auftritt.