Fr1da insulinintervensjon

Type 1 diabetes (T1D) er en sykdom som hovedsakelig rammer barn. T1D er innledet av øyautoimmunitet, som ofte starter i tidlig barndom og som har en toppforekomst ved rundt 1 til 2 års alder. Tidligere studier viser at flere øy-autoantistoffer indikerer et punkt med begrenset retur i veien til T1D. Hvert år går rundt 10 % av flere øy-autoantistoff-positive barn frem fra øy-autoantistoff-positivitet til symptomatisk T1D. Derfor er terapi og intervensjon nødvendig for å endre den uunngåelige veien til insulinavhengighet. Behandling bør startes tidlig når de fleste betaceller fortsatt er intakte og når den autoimmune prosessen er mindre avansert kan være mer effektiv.

Administrering av oralt insulin hos autoantistoff-positive barn med flere øyer gir potensialet for immunologisk toleranse mot betaceller og beskytter derved mot progresjon til T1D. Tidligere studier på gnagere har indikert at slimhinneadministrasjon av insulin er effektiv for å indusere regulatoriske immunresponser som kan forhindre autoimmun diabetes. Musestudier indikerte at dosen av oral insulin er viktig. I humane studier viser oral insulinadministrasjon en utmerket sikkerhetsprofil, uten uønskede bivirkninger ved doser mellom 2,5 og 7,5 mg per dag (1-3). Administrering av oral insulin (7,5 mg per dag) til prediabetiske ICA- og IAA-positive førstegradsslektninger til T1D-pasienter i DPT-1-studien viste ingen signifikant fordelaktig effekt i intensjonen om å behandle analyse. En delanalyse av dataene viste imidlertid signifikant fordel hos de slektninger med høyere titer IAA.

Pre-POINT-studien, den første primære autoantigenvaksinasjonsdosefinnende studien der barn med høy genetisk risiko for type 1-diabetes fikk administrert insulin oralt daglige testede doser (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg og 67,5 mg) viste fem av seks barn eksponert for en dose på 67,5 mg insulin hadde tegn på en antistoff- eller T-cellerespons på insulin. Responsen skilte seg fra de typiske responsene som ble sett hos barn som utvikler diabetes ved at antistoffresponsene var av svak affinitet og T-celleresponsene hadde en overvekt av celler med regulatoriske T-cellefenotyper (37). Disse resultatene er også oppmuntrende fra et sikkerhetssynspunkt og indikerer at oral eksponering for insulin i doser som er omtrent likeverdige med effektive doser hos gnagere kan fremme toleranse hos barn.

En sekundær forebyggingsstudie med 7,5 mg oral insulin administrert daglig er for tiden utført av TrialNet Study Group, og inkluderer Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München som et studiested. Autoantistoff, normoglykemiske personer i alderen 3 til 45 år behandles med oralt insulin. I denne for tiden utførte studien har det ikke vært rapportert sikkerhetsproblemer så langt.

Det aktive stoffet for oral applikasjon er humant insulin, syntetisert i en spesiell ikke-sykdomsproduserende laboratoriestamme av Escherichia coli-bakterier som har blitt genetisk endret ved tilsetning av genet for human insulinproduksjon (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA) . De fysiske, kjemiske og farmasøytiske egenskapene til humant insulin er godt dokumentert av produsenten. Oralt insulin påføres som en kapsel inneholdende 7,5 mg av virkestoffet sammen med fyllstoff cellulose og en doseøkning til 67,5 mg av virkestoffet sammen med fyllstoff cellulose. Etter inntak vil det meste av insulinet brytes ned av magesyrer. Enterisk tilførsel og systemisk tilgjengelighet er derfor usannsynlig, og effekten av aktivt insulin er sannsynligvis begrenset til munnslimhinnen.

Fr1da-insulinintervensjonsstudien tilsikter doser for oral applikasjon på 7,5 mg og 67,5 mg per dag. Målet med studien er å finne ut om daglig administrering av opptil 67,5 mg insulin til små barn i alderen 2 år til 12 år med flere øy-autoantistoffer endrer immunresponsen på insulin over en intervensjonsperiode på 12 måneder og om en endret immunrespons er assosiert med beskyttelse mot utvikling av dysglykemi eller diabetes og hvorvidt oral insulinbehandling reduserer progresjonshastigheten til dysglykemi eller diabetes.

Immunresponsen på oral insulinbehandling har ennå ikke vist seg å indikere beskyttelse mot sykdom. For å løse dette, inkluderte Fr1da Insulin Intervention Study dysglykemi som et co-primært resultat i studien, gjennom nye data som indikerer at dysglykemi er et gyldig utfall på veien til type 1 diabetes. Når en slik dysglykemi er tilstede hos flere autoantistoffpositive personer, er det en gjennomsnittlig tid på 2 år til klinisk symptomatisk diabetes.