Fr1da inzulinintervenció

Az 1-es típusú cukorbetegség (T1D) olyan betegség, amely elsősorban a gyermekeket érinti. A T1D-t a szigetek autoimmunitása előzi meg, amely gyakran kora gyermekkorban kezdődik, és amely 1-2 éves kor körül éri el a csúcsot. Korábbi tanulmányok azt mutatják, hogy a több szigetecske autoantitestje korlátozott visszatérési pontot jelez a T1D felé vezető úton. Évente a többszörösen szigetecskés autoantitest pozitív gyermekek körülbelül 10%-a fejlődik a szigeti autoantitest pozitivitásból a tünetekkel járó T1D-vé. Tehát terápiára és beavatkozásra van szükség ahhoz, hogy megváltoztassuk az inzulinfüggőség elkerülhetetlen útját. A kezelést korán el kell kezdeni, amikor a legtöbb béta-sejt még érintetlen, és amikor az autoimmun folyamat kevésbé előrehaladott, hatékonyabb lehet.

Az orális inzulin beadása több szigetecske-autoantitest-pozitív gyermekeknél immunológiai tolerancia lehetőségét kínálja a béta-sejtekkel szemben, és ezáltal védelmet nyújt a T1D-vé való progresszió ellen. A rágcsálókon végzett korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy az inzulin nyálkahártyán történő beadása hatékonyan indukálja a szabályozó immunválaszokat, amelyek megelőzhetik az autoimmun cukorbetegséget. Az egereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az orális inzulin adagja fontos. Humán vizsgálatokban az orális inzulin adagolása kiváló biztonsági profilt mutat, káros mellékhatások nélkül napi 2,5 és 7,5 mg közötti dózisok mellett (1-3). Az orális inzulin (7,5 mg naponta) beadása a prediabetikus ICA és IAA pozitív elsőfokú T1D betegek rokonainál a DPT-1 vizsgálatban nem mutatott szignifikáns jótékony hatást a kezelési szándék szempontjából. Az adatok részelemzése azonban szignifikáns előnyöket mutatott azoknál a rokonoknál, akiknél magasabb az IAA titer.

A Pre-POINT vizsgálat, az első primer autoantigén oltási dózis-meghatározó vizsgálat, amelyben az 1-es típusú cukorbetegségre magas genetikai kockázattal rendelkező gyermekek kaptak orális inzulint napi tesztelt dózisokban (2,5 mg; 7,5 mg; 22,5 mg és 67,5 mg), hatból ötöt mutattak ki. A 67,5 mg-os inzulin dózisnak kitett gyermekeknél antitest- vagy T-sejt-válasz mutatkozott az inzulinra. A válasz abban különbözött a tipikus válaszoktól, amelyeket a cukorbeteg gyermekeknél tapasztaltak, mivel az antitestválaszok gyenge affinitásúak voltak, és a T-sejtes válaszok túlsúlyban voltak a szabályozó T-sejt-fenotípusú sejtek (37). Ezek az eredmények biztatóak biztonsági szempontból is, és azt jelzik, hogy a rágcsálóknál alkalmazott hatékony dózisokkal megközelítőleg egyenértékű inzulin orális expozíciója elősegítheti a gyermekek toleranciáját.

Napi 7,5 mg orális inzulin alkalmazásával végzett másodlagos prevenciós vizsgálatot jelenleg a TrialNet Study Group végez, és a Forschergruppe Diabetes Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München vizsgálati helyszínt is magában foglal. Autoantitest, normoglikémiás alanyok 3 és 45 év közöttiek orális inzulinnal kezelhetők. Ebben a jelenleg lefolytatott kísérletben eddig nem jelentettek biztonsági problémákat.

Az orális alkalmazásra szánt hatóanyag a humán inzulin, amelyet az Escherichia coli baktériumok egy speciális, betegséget nem termelő laboratóriumi törzsében szintetizálnak, amelyet genetikailag módosítottak a humán inzulintermelő gén hozzáadásával (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA) . A gyártó jól dokumentálta a humán inzulin fizikai, kémiai és gyógyszerészeti tulajdonságait. Az orális inzulin kapszula formájában kerül alkalmazásra, amely 7,5 mg hatóanyagot tartalmaz cellulóz töltőanyaggal együtt, és a dózist 67,5 mg hatóanyagra emelik, cellulóz töltőanyaggal együtt. Lenyelés után az inzulin nagy része a gyomorsavak hatására lebomlik. Az enterális bejuttatás és a szisztémás hozzáférhetőség ezért nem valószínű, és az aktív inzulin hatékonysága valószínűleg a szájnyálkahártyára korlátozódik.

Az Fr1da Insulin Intervention Study szájon át történő alkalmazásra napi 7,5 mg és 67,5 mg dózist tervez. A vizsgálat célja annak megállapítása, hogy napi 67,5 mg inzulin adagolása 2 év és 12 év közötti, több szigetecskés autoantitestekkel rendelkező kisgyermekeknek megváltoztatja-e az inzulinra adott immunválaszt egy 12 hónapos beavatkozási időszak alatt, és hogy megváltozik-e az immunválasz. összefüggésbe hozható a dysglikémia vagy a cukorbetegség kialakulásával szembeni védelemmel, és hogy az orális inzulinkezelés csökkenti-e a dysglikémia vagy a cukorbetegség kialakulásának sebességét.

Az orális inzulinkezelésre adott immunválasz még nem mutatott védelmet a betegségekkel szemben. Ennek megoldására az Fr1da Insulin Intervention Study a diszglikémiát mint elsődleges eredményt a vizsgálatban szerepeltette, új adatokon keresztül, amelyek azt mutatják, hogy a dysglikémia érvényes eredmény az 1-es típusú cukorbetegséghez vezető úton. Ha több autoantitest-pozitív alanyban ilyen diszglikémia jelen van, átlagosan 2 év telik el a klinikai tünetekkel járó cukorbetegség kialakulásáig.