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Fr1da Intervention Insuline

22 septembre 2023 mis à jour par: Technical University of Munich

Étude mécaniste utilisant l'insuline orale pour l'efficacité immunitaire dans la prévention secondaire du diabète de type 1

Le diabète de type 1 (DT1) résulte d'une destruction auto-immune des cellules bêta productrices d'insuline. Le processus de destruction auto-immune est identifié par la circulation d'auto-anticorps des îlots contre les antigènes des cellules bêta et est médié par un manque d'auto-tolérance immunologique. L'auto-tolérance est obtenue par l'exposition des cellules T à l'antigène dans le thymus ou la périphérie d'une manière qui supprime les cellules T effectrices autoréactives ou induit des cellules T régulatrices. La tolérance immunologique peut être obtenue par administration d'antigène dans des conditions appropriées. Des preuves émergent maintenant chez l'homme que ces approches peuvent être efficaces dans les maladies inflammatoires chroniques telles que la sclérose en plaques et les allergies. L'administration d'insuline par voie orale chez les enfants porteurs d'auto-anticorps multi-îlots offre le potentiel d'induire une tolérance immunologique aux cellules bêta et ainsi de protéger contre la progression du développement vers le diabète de type 1.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie qui touche principalement les enfants. Le DT1 est précédé d'une auto-immunité des îlots, qui débute souvent dans la petite enfance et dont l'incidence est maximale vers l'âge de 1 à 2 ans. Des études antérieures montrent que plusieurs auto-anticorps d'îlots indiquent un point de retour limité dans le chemin vers le DT1. Chaque année, environ 10 % des enfants positifs pour les auto-anticorps des îlots multiples évoluent de la positivité des auto-anticorps des îlots vers le DT1 symptomatique. Ainsi, une thérapie et une intervention sont nécessaires pour changer la voie inévitable vers la dépendance à l'insuline. Le traitement doit être initié tôt lorsque la plupart des cellules bêta sont encore intactes et lorsque le processus auto-immun est moins avancé, il peut être plus efficace.

L'administration d'insuline par voie orale chez les enfants porteurs d'auto-anticorps multi-îlots offre le potentiel d'une tolérance immunologique contre les cellules bêta et protège ainsi contre la progression vers le DT1. Des études antérieures chez des rongeurs avaient indiqué que l'administration d'insuline par les muqueuses est efficace pour induire des réponses immunitaires régulatrices qui peuvent prévenir le diabète auto-immun. Des études chez la souris ont indiqué que la dose d'insuline orale est importante. Dans les études humaines, l'administration orale d'insuline présente un excellent profil de sécurité, sans effets secondaires indésirables à des doses comprises entre 2,5 et 7,5 mg par jour (1-3). L'administration d'insuline orale (7,5 mg par jour) à des parents au premier degré prédiabétiques ICA et IAA positifs de patients atteints de DT1 dans le cadre de l'étude DPT-1 n'a montré aucun effet bénéfique significatif dans l'analyse en intention de traiter. Une sous-analyse des données, cependant, a montré un bénéfice significatif chez les parents avec un titre d'IAA plus élevé.

L'étude Pre-POINT, la première étude de détermination de la dose de vaccination primaire par auto-antigène dans laquelle des enfants présentant un risque génétique élevé de diabète de type 1 ont reçu des doses testées quotidiennes d'insuline par voie orale (2,5 mg ; 7,5 mg ; 22,5 mg et 67,5 mg) a montré que cinq des six les enfants exposés à une dose de 67,5 mg d'insuline présentaient des signes de réponse des anticorps ou des lymphocytes T à l'insuline. La réponse différait des réponses typiques observées chez les enfants qui développent un diabète en ce que les réponses en anticorps étaient de faible affinité et les réponses des lymphocytes T avaient une prépondérance de cellules avec des phénotypes de lymphocytes T régulateurs (37). Ces résultats sont également encourageants du point de vue de la sécurité et indiquent que l'exposition orale à l'insuline à des doses approximativement équivalentes aux doses efficaces chez les rongeurs peut favoriser la tolérance chez les enfants.

Une étude de prévention secondaire utilisant 7,5 mg d'insuline orale administrée quotidiennement est actuellement menée par le groupe d'étude TrialNet et inclut le Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München comme site d'étude. Autoanticorps, les sujets normoglycémiques âgés de 3 à 45 ans sont traités par insuline orale. Dans cet essai actuellement mené, aucun problème de sécurité n'a été signalé jusqu'à présent.

La substance active pour application orale est l'insuline humaine, synthétisée dans une souche de laboratoire spéciale non pathogène de la bactérie Escherichia coli qui a été génétiquement modifiée par l'ajout du gène de production d'insuline humaine (Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, Indiana, USA) . Les propriétés physiques, chimiques et pharmaceutiques de l'insuline humaine ont été bien documentées par le fabricant. L'insuline orale sera appliquée sous la forme d'une capsule contenant 7,5 mg de la substance active avec la substance de remplissage cellulose et une augmentation de la dose à 67,5 mg de la substance active avec la substance de remplissage cellulose. Après ingestion, la majeure partie de l'insuline sera dégradée par les acides gastriques. L'administration entérique et la disponibilité systémique sont donc peu probables et l'efficacité de l'insuline active est susceptible d'être limitée à la muqueuse buccale.

L'étude d'intervention sur l'insuline Fr1da prévoit des doses pour une application orale de 7,5 mg et 67,5 mg par jour. L'objectif de l'étude est de déterminer si l'administration quotidienne de jusqu'à 67,5 mg d'insuline à de jeunes enfants âgés de 2 à 12 ans présentant plusieurs auto-anticorps anti-îlots modifie les réponses immunitaires à l'insuline sur une période d'intervention de 12 mois et si une réponse immunitaire altérée est associés à une protection contre le développement de la dysglycémie ou du diabète et si le traitement à l'insuline par voie orale réduit le taux de progression vers la dysglycémie ou le diabète.

Il n'a pas encore été démontré que la réponse immunitaire au traitement à l'insuline par voie orale indique une protection contre la maladie. Pour résoudre ce problème, l'étude d'intervention sur l'insuline Fr1da a inclus la dysglycémie comme résultat co-principal dans l'essai, grâce à de nouvelles données indiquant que la dysglycémie est un résultat valide sur la voie du diabète de type 1. Une fois qu'une telle dysglycémie est présente chez plusieurs sujets positifs pour les auto-anticorps, il y a un délai moyen de 2 ans pour le diabète symptomatique clinique.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

220

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
    • Deutschland (deu)
      • München, Deutschland (deu), Allemagne, 80804
        • Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

2 ans à 12 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

  1. Consentement éclairé écrit signé par le(s) parent(s) ou le(s) tuteur(s) légal(aux).
  2. Enfants de 2 ans à 12 ans.
  3. Positif pour au moins deux auto-anticorps d'îlots parmi les auto-anticorps contre la décarboxylase de l'acide glutamique (GAD65), contre l'insuline (IAA), les auto-anticorps contre IA-2 (IA2A) ou les auto-anticorps contre le transporteur de zinc 8 (ZnT8A) (temps entre le prélèvement de l'échantillon de dépistage et la randomisation ne doit pas dépasser 90 jours).
  4. Normoglycémie évaluée par test oral de tolérance au glucose (OGTT).
  5. Participation à une étude observationnelle qui surveille régulièrement le développement du diabète

Critère d'exclusion:

Les participants répondant à l'un des critères suivants ne seront PAS éligibles pour être inclus dans l'étude :

  1. dysglycémie ou hyperglycémie manifeste (diabète)
  2. Maladie ou traitement concomitant pouvant interférer avec l'évaluation ou provoquer une immunosuppression, selon le jugement des enquêteurs.
  3. Participation actuelle à un autre essai d'intervention.
  4. Toute condition qui pourrait être associée à une mauvaise observance.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: capsule d'insuline orale (augmentation de la dose à l'aide de 2 dosages)
La dose 1 est de 7,5 mg de cristaux d'insuline rH ; la dose 2 correspond à 67,5 mg de cristaux d'insuline rH. Les cristaux d'insuline sont formulés avec une substance de remplissage (cellulose microcristalline d'un poids total de 200 mg) contenue dans des gélules de gélatine dure administrées par voie orale.
Médicament: Insuline orale
Total de 12 mois de traitement ; schéma d'escalade de dose : traitement quotidien avec 7,5 mg ou un placebo pendant 3 mois ; passant à un traitement quotidien avec 67,5 mg ou un placebo pendant les 9 mois suivants de la période de traitement. Le suivi se poursuivra pendant 24 mois après la dernière administration du traitement.
Comparateur placebo: Gélule placebo
Administration quotidienne de gélules placebo contenant une substance de remplissage (cellulose microcristalline).
Autre: Placebo
Total de 12 mois de période d'intervention ; administration quotidienne d'insuline ou de gélules placebo contenant une substance de remplissage (cellulose microcristalline). Le suivi se poursuivra pendant 24 mois après la dernière administration du traitement.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse immunitaire à l'insuline
Délai: changement de la ligne de base (visite 1) à 12 mois de traitement
Les mesures de la réponse immunitaire seront les anticorps IgA salivaires contre l'insuline, les réponses des lymphocytes T CD4+ sanguins contre l'insuline et les auto-anticorps contre l'insuline. Les participants sont classés comme immunorépondeurs s'ils montrent un changement dans au moins une de ces mesures entre le départ et 12 mois. Le nombre et la fréquence des répondeurs immunitaires seront comparés entre le placebo et les enfants traités avec le médicament à l'étude. Si un effet du traitement sur le statut de répondeur est observé chez les 90 premiers participants (valeur p bilatérale <0,05), le statut de répondeur sera mesuré pour les participants restants et la progression vers la dysglycémie ou le diabète sera comparée entre les répondeurs immunitaires et les non-répondeurs. intervenants utilisant le modèle de risques proportionnels de Cox.
changement de la ligne de base (visite 1) à 12 mois de traitement
Dysglycémie ou diabète
Délai: tous les 6 mois jusqu'à au moins 24 mois après la ligne de base

La dysglycémie est déterminée par le test de tolérance au glucose oral (OGTT) :

La dysglycémie est définie comme :

  1. Glycémie à jeun ≥ 110 mg/dL (6,1 mmol/L) et < 126 mg/dL (7 mmol/L), ou
  2. Glycémie plasmatique sur 2 heures ≥ 140 mg/dL (7,8 mmol/L) et < 200 (11,1 mmol/L), ou
  3. Glycémie plasmatique à 30, 60 et 90 minutes pendant une HGPO ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L)

Le diabète est défini comme :

  1. valeur de glycémie aléatoire ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L), ou
  2. glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl (7 mmol/L), ou
  3. une glycémie plasmatique sur 2 heures ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L) mesurée par le modèle à risques proportionnels du test de tolérance au glucose oral de Cox sera utilisée pour comparer le développement de la dysglycémie ou du diabète entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude.

Pour chaque critère de jugement principal, des analyses seront également effectuées séparément chez les enfants porteurs du génotype INS sensible et chez les enfants porteurs de l'allèle HLA DR4.
tous les 6 mois jusqu'à au moins 24 mois après la ligne de base

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Expression génique de cellules individuelles.
Délai: Mesure du profil d'expression génique sur des cellules sensibles à l'insuline lors de la visite de 12 mois
Le rapport signature FOXP3/signature IFNG des lymphocytes T sensibles à l'insuline sera comparé entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude. De plus, l'expression d'un panel de gènes dans les lymphocytes T sensibles à l'insuline sera comparée entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude.
Mesure du profil d'expression génique sur des cellules sensibles à l'insuline lors de la visite de 12 mois
Le changement par rapport à la ligne de base des auto-anticorps anti-insuline
Délai: passer de la ligne de base à 3 mois, 6 mois et 12 mois
L'évolution des auto-anticorps anti-insuline sera mesurée par un test de radio-liaison. Il sera comparé entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude aux points temporels de 3 mois, 6 mois et 12 mois en utilisant l'ANOVA et des données normalisées.
passer de la ligne de base à 3 mois, 6 mois et 12 mois
Nombre de lymphocytes T positifs à l'insuline tétramère en circulation
Délai: comparaison à la visite de 9 mois
Le nombre de lymphocytes T CD4+CD25+FOXP3+ positifs circulants pour l'insuline-tétramère (mesuré à 9 mois) sera comparé entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude à l'aide de l'ANOVA.
comparaison à la visite de 9 mois
Réponses des lymphocytes T CD4+ à l'insuline
Délai: comparaison à 0, 3, 6 et 12 mois de visite
La réponse des lymphocytes T CD4 + est mesurée par un test de prolifération et sera comparée entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude au départ, à 3, 6 et 12 mois.
comparaison à 0, 3, 6 et 12 mois de visite
Réponses des lymphocytes T CD8+ à l'insuline
Délai: comparaison à 0, 3, 6 et 12 mois de visite
La réponse des lymphocytes T CD8 + est mesurée par un test de prolifération et sera comparée entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude au départ, à 3, 6 et 12 mois.
comparaison à 0, 3, 6 et 12 mois de visite
Diversité alpha, diversité bêta et abondance taxonomique du microbiome
Délai: comparaison aux visites de 0, 6 et 12 mois
La diversité alpha, la diversité bêta et l'abondance taxonomique sont mesurées dans des échantillons de selles à l'aide de méthodes 16S et métagénomiques et seront comparées entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude au départ, à 6 et 12 mois.
comparaison aux visites de 0, 6 et 12 mois
Sous-populations de monocytes et de lymphocytes T
Délai: comparaison aux visites de 0, 3, 6, 9 et 12 mois
Cytométrie en flux réalisée sur des cellules mononucléaires du sang périphérique pour identifier les sous-populations de monocytes et de lymphocytes T et les cellules activées sur la base de marqueurs de surface et intracellulaires. Les populations seront comparées entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude lors des visites de référence, de 3, 6, 9 et 12 mois
comparaison aux visites de 0, 3, 6, 9 et 12 mois
Protéines inflammatoires plasmatiques
Délai: comparaison aux visites de 0 et 12 mois
Un panel de protéines de l'inflammation mesurées dans le plasma par la technologie OLINK. Les valeurs quantitatives seront comparées entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude au départ et à 12 mois.
comparaison aux visites de 0 et 12 mois
Transcriptome des cellules mononucléaires du sang périphérique
Délai: comparaison aux visites de 0 et 12 mois
Le transcriptome des cellules mononucléaires isolées du sang périphérique est mesuré par séquençage de l'ARN au départ et à la visite de 12 mois. Les gènes différentiellement exprimés (DEG) et l'analyse des voies du DEG seront comparés entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude au départ et à 12 mois, et entre les visites au départ et à 12 mois chez les enfants traités par le médicament à l'étude et le placebo.
comparaison aux visites de 0 et 12 mois
Progression vers le diabète
Délai: Mesuré au départ (visite 1) et à chaque visite ultérieure de la phase de traitement (visites 2, 3, 4, 5) et suivi d'observation de 24 à 54 mois après le traitement d'un an (visites 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14)

Le diabète est défini comme :

  1. valeur de glycémie aléatoire ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L), ou
  2. glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl (7 mmol/L), ou
  3. a Glycémie plasmatique sur 2 heures ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L) mesurée par un test de tolérance au glucose oral

La progression vers le diabète sera surveillée et comparée entre le placebo et les enfants traités par le médicament à l'étude en utilisant la régression de Cox au niveau de 0,05, bilatérale. Avec 220 enfants randomisés sur une période de 30 mois et une durée d'étude de 66 mois, l'étude aura une puissance de 86 % pour détecter une réduction de 50 % du taux de progression vers le diabète à un alpha bilatéral de 0,05.

Pour chaque résultat secondaire, les analyses seront également stratifiées par génotype INS et HLA DR4.
Mesuré au départ (visite 1) et à chaque visite ultérieure de la phase de traitement (visites 2, 3, 4, 5) et suivi d'observation de 24 à 54 mois après le traitement d'un an (visites 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Hypoglycémie
Délai: Mesuré au départ (visite 1) et lors du changement de dose ultérieur (visites 2).
Changements métaboliques dans les deux heures suivant la réception du médicament à l'étude. Celle-ci sera réalisée lors de la première administration d'insuline orale ou de placebo à chaque nouvelle dose (visite 1 et visite 2). Lors de ces visites, les concentrations de glucose dans le sang seront mesurées à 0 minute, 30 minutes, 60 minutes et 120 minutes après avoir reçu le médicament à l'étude afin de déterminer si le traitement induit une hypoglycémie définie comme <50 mg/dl (<2,8 mmol/L). .
Mesuré au départ (visite 1) et lors du changement de dose ultérieur (visites 2).
Événements indésirables
Délai: Durée de la participation de la visite d'étude 1 jusqu'à la fin de l'étude (min. 36 mois, max. 66 mois) ou abandon
Les événements indésirables sont signalés tout au long de la période de participation de chaque participant. L'analyse comparera le nombre et la fréquence des événements indésirables pendant le traitement avec le médicament à l'étude (total et au cours de chaque période de dose) au nombre et à la fréquence des événements indésirables chez les enfants traités par placebo.
Durée de la participation de la visite d'étude 1 jusqu'à la fin de l'étude (min. 36 mois, max. 66 mois) ou abandon

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Technical University of Munich

Collaborateurs

Ludwig-Maximilians - University of Munich
Technische Universität Dresden
Helmholtz Zentrum München

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Anette-G. Ziegler, Prof. Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
  • Chaise d'étude: Ezio Bonifacio, Prof. Dr., PhD, Paul Langerhans Institute Dresden (PLID) of the Helmholtz Zentrum München at the Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden
  • Chercheur principal: Peter Achenbach, PD. Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
  • Chercheur principal: Katharina Warncke, Dr., MD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Techn. Universität München and Kinderklinik München Schwabing, Klinik u. Poliklinik f. Kinder- und Jugendmedizin, Klinikum Schwabing, StKM GmbH und Klinikum rechts der Isar der Techn. Universität München
  • Chaise d'étude: Christiane Winkler, Dr., PhD, Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 décembre 2015

Achèvement primaire (Estimé)

1 septembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 septembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 novembre 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 novembre 2015

Première publication (Estimé)

2 décembre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 septembre 2023

Dernière vérification

1 septembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 808040019

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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